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 近日，正大天晴药业公开一项TYK抑制剂专利——《含联环的TYK2抑制剂化合物》（ WO2022166917 ），即一种含联环的TYK2抑制剂化合物及其在制备用于治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。 此前也有国内企业公开的专利，如 诺诚健华公开的专利 和 百济神州专利 。 目前进展最快的为BMS的TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib），目前已在国内外提交上市申请（JXHS2200061），美国有望在近期获批用于治疗银屑病。 参考化合物氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例如下： 氘可来昔替尼及通式结构和部分实施例 如同BMS开发的抑制剂，该专利公示实施例结构同样采用了氘代，如上所示，“用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)”。 “ 酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症的影响。 鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。 ”

 近日， Cullgen 终于向国家药监局提交了其TRK降解剂 CG001419 的临床试验申请，在去年初 完成B轮融资 时，既已对外宣布将在去年底提交IND用于在 肿瘤和其他疾病 中进行临床研究。 ________________________ 2022.8 CG001419获得国家药品监督管理局药品审评中心默示许可，用于开展治疗NTRK阳性实体瘤的临床研究。 IND application of CG001419, a TRK protein degrader for cancer and other disease applications from Cullgen, was accepted by China NMPA. #PROTAC #TPD pic.twitter.com/3TQeVa09J0 — Pharmews (@Pharmews) May 26, 2022 此前2020年，Cullgen即在JMC上发表了《 Discovery of First-In-Class Potent and Selective Tropomyosin Receptor Kinase Degraders 》，以CRBN配体连接GNF-8625的PROTAC结构，但截至目前尚未公开报道CG001419结构，是否使用了上述结构尚未可知。 2021年8月，睿跃生物董事长罗楹博士在同写意论坛上做的《从TRK靶向蛋白降解剂开发看PROTAC》中介绍了部分信息，如下： 选择性 与CG1739降解活性对比 安全性数据对比 部分动物模型 疼痛模型

 近日，Cullgen公开专利一项TYK2-PROTAC降解剂的专利《 Tyrosine kinase 2 (TYK2) degradation compounds and methods of use 》，该专利申请于2020年11月，TYK2靶蛋白配体连接VHL和CRBN配体。该靶点已由BMS验证在PsO适应症的疗效，并于2021年11月向FDA提交上市申请，除此适应症外，BMS的Deucravacitinib还在PsA（Ph3）、SLE（Ph2） 以及UC（Ph2 failed）等领域拓展。 以下是部分实施例结构以及在MOLT-4, NOMO-1 or Jurkat cells降解活性，那么Cullgen会在什么适应症尝试呢？ Cullgen实施例内容 ” The preferred benefit to risk ratio of targeting TYK2 has increasingly attracted the interests of academia and pharmaceutical industry. Neutralizing antibodies against IL-12 and IL-23, the main cytokines that signal through TYK2, have been approved for treating psoriasis, psoriatic arthritis and Crohn’s disease. Over the past decade, a variety of TYK2 kinase inhibitors with varying degree of selectivity over other JAK family members have been reported and patented. Some of these TYK2 inhibitors have proceeded into different clinical stages. While TYK2 and other JAK kinase inhibitors hold promises treating a wide range of immunologic and malignant condi...

 近日， 美志医药 公开一项名为《靶向降解 BTK 的化合物及其抗肿瘤用途》专利（WO2022089400），该专利申请于2020年10月，发明人为舒永志、罗冯军。“本发明提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。” 专利实施例 “美志研发的MZ-001作为全新的BTK降解剂，对野生型和C481S突变型BTK蛋白均可高效降解，能克服依鲁替尼的耐药性，因而有望成为治疗复发/难治性恶性淋巴瘤的全新疗法。此外，MZ-001分子靶点选择性强，无IMiD活性，因而也有望在自身免疫系统疾病发挥治疗作用。” “Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。 Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。 近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。 因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。”

 近日药物临床试验登记与信息公示平台公示 华润双鹤 孙公司双鹤润创自 Novita Pharma 引进的 Fascin 蛋白抑制剂DC05F01进入国内临床——《评价DC05F01在中国晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的开放、剂量探索的Ⅰ期临床试验》（CTR20221006），计划招募18位受试者。 " 2021年7月，华润双鹤通过创新事业部从美国Novita Pharmaceuticals, Inc.（诺维塔制药有限公司，简称“NOVITA”）引进了Fascin蛋白抑制剂，并命名为DC05F01用于后续的研发注册工作，为华润双鹤2021年第一个跨境创新药合作项目。该产品是作用于Fascin蛋白的小分子化合物，前期研究发现能够有效抑制Fascin蛋白活性，从而降低肿瘤侵袭和转移，未来可作为一种潜在控制肿瘤转移的口服药物。   Under the terms of the agreement, Novita will receive an  upfront payment of $15 million  and  additional payments  upon reaching certain development and regulatory milestones, of  up to $300 million  for multiple cancer indications. Novita is also eligible to receive tiered royalties based on net sales. CRDC will receive the rights to research, develop, manufacture, and exclusively commercialize Novita's fascin inhibitor in oncology applications in the Greater China region. 4月7日，华润双鹤发布公告，全资孙公司北京双鹤润创科技有限公司药品DC05F01（胶囊剂，100mg）于近日获得国家药监局《药物临床试验批准通知书》（通知书编号：2022LP0055...

 近日，四川 海思科 一项PARP降解剂的专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》（ CN114181196 ），”开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解 PARP 的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的 PROTAC 化合物，用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。“ 专利以沙利度胺作为E3 配体，linker连接到PARP抑制剂 Olaparib 衍生物，”本发明化合物具有选择性好，药效优异，生物利用度高，低毒安全，并且具有较高的药代性能，用于治疗与PARP酶相关的疾病。“ Olaparib及专利公示化合物结果及其对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果 ” PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。 PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。 因此，有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。 " 海思科医药集团股份有限公司 （以下简称“海思科”或“公司”）成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司的研发实力在化学制药行业中名列前茅，系肠外营养细分领域产品线最全的领军企业，也在肝病治...

 近日，百济神州再公开其双功能EGFR PROTAC降解剂专利，该专利（WO2022012622）最早申请于2020年7月，通过招募E3泛素连接酶来降解EGFR，目前该靶点公开信息比较多的还有来自C4 Therapeutics的CFT8919，而在这里$BGNE主打针对所有主流EGFR突变降解，如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S等。 该专利发明人包括LEI, Bailin、LIU, Huaqing、HAN, Songzhe、WANG, Zhiwei。 此前百济神州也有公开 AR靶向PROTAC专利 ，CDAC（chimeric degradation activating compound）平台产品靶点陆续揭开面纱，包括已经进入临床阶段的BTK-PROTAC。 猜得出来后面是哪几个靶点吗？(欢迎下方留言) 化合物结构通式如下： 实施例结构如下，一端依旧是Binding CRBN： 猜得出来连的像谁吗？(欢迎下方留言)

 近日， 迪哲医药 公示启动 DZD8586 美国健康人I期临床试验（ NCT05176873 ），该研究实际启动于2021年12月9日，计划招募64位健康受试者用于安全性、耐受性和PK特征的评价研究。 _________ 2021.11.08 迪哲医药提交国内临床试验申请，待默示许可； 2022.01.05 迪哲医药公告在国内临床试验申请获得批准，即将启动用于复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗的临床研究。 DZD8586是一个口服高选择性，具有血脑屏障穿透性的小分子靶向抑制剂，旨在开发用于治疗 中枢神经系统淋巴瘤 在内的血液肿瘤疾病。 2020年迪哲医药曾申请过一个 BTK抑制剂 的专利（ WO2021136219 ），其中实施例1-15主要参照了OSI Pharma（acquired by Astellas Pharma Inc. in 2010） ACK1抑制剂 专利报道结构，其他实施例则在此基础上有所改动，具体结构举例如下： 而在PCNSL领域，目前仅有ONO的Tirabrutinib 在日本获批该适应症，附 Tirabrutinib文献 一篇： Tirabrutinib (Velexbru®) is an orally administered, small molecule, Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor being developed by Ono Pharmaceutical and its licensee Gilead Sciences for the treatment of autoimmune disorders and haematological malignancies. Tirabrutinib irreversibly and covalently binds to BTK in B cells and inhibits aberrant B cell receptor signalling in B cell-related cancers and autoimmune diseases. In March 2020, oral tirabrutinib was approved in Japan for the treatment of recurrent ...

 近些年抗肿瘤新药研发中有时会在传统首次人体试验之后（或当中）融合扩展队列研究，该研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，为提示研发者此类研究设计和实施过程中的风险和挑战以及风险管理等问题，药审中心组织制定了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日   抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）  一、引言  抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。  传统的首次人体（First in Human, FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统 FIH 试验之后（或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts）研究，即“FIH 扩展队列研究”，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK 和患者群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发。  FIH 扩展队列研究具有快速招募和获得信息不断变化等特点，使得较多受试者可能暴露于疗效未知和/或毒性特征尚未明确的药物下，且基于研究计划和研发目的的不同，这类研究可能入组几百例或更多的受试者。为了降低此类研究的风险和充分保护受试者，应制定详细的风险管理计划并严格执行，快速评估新收集的数据，向研究者、伦理委员会（Ethics Committee, EC）和监管机构等及时报告，必要时及时进行研究方案修订。  本指导原则旨在指出抗肿瘤药 FIH扩展队列研究需考虑进行风险管理，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议等。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药...

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则 一、前言  药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究旨在阐明药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其规律。创新药临床 PK 研究有助于全面认识人体对药物的处置过程，是推进创新药临床研究和制定临床合理用药方案的重要依据。  本指导原则旨在对化学药创新药临床研发起始阶段的以经典 PK 方法开展的单次和多次给药剂量递增 PK 研究给出建议。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识。随着科学技术的发展，本指导原则中的相关内容将不断更新与完善。在应用本指导原则时，还应同时参考其他已发布的相关技术指导原则。  二、总体考虑  单次给药剂量递增和多次给药剂量递增 PK 研究以及药物代谢产物 PK 研究是创新药临床起始研究的主要内容之一，可为后续临床研究的剂量和给药方式的确定等提供重要依据。一般认为，PK 研究应在较宽剂量范围内进行，以充分了解剂量-暴露-效应关系。  （一）单次给药剂量递增药代动力学研究  单次给药剂量递增 PK 研究的目的包括了解药物和/或代谢产物在人体内的 PK 特征、获得药物在人体内单次给药的PK 参数、探索剂量-暴露比例关系等。  单次给药剂量递增 PK 研究设计应考虑所有可用的非临床信息、临床研究数据以及类似作用机制药物的相关信息。单次给药剂量递增 PK 研...

 为指导申办者按照ICH M4E（R2）通用技术文档（CTD）模块5第5.3.5.3节的要求对药物临床研究进行有效性综合分析，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征，药审中心组织制定了《药物临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月23日 药物临床研究有效性综合分析指导原则   （试行） 一、引言  在药物注册上市申请时，为了更好地对该药物的总体风险获益情况进行评价，申办者除了需要提交与该药物相关的所有单项临床研究的有效性和安全性证据之外，通常还需要对与该药物相关的不同来源的研究数据进行整合以形成尽可能完整的证据链，并按照 ICH M4E（R2）通用技术文档（CTD）模块 5 第 5.3.5.3 节的要求提交多项研究数据分析报告。  不同来源的研究包括非临床研究，剂量-效应关系、药物与药物和药物与疾病（如肾脏代谢药物对肾脏的影响）相互作用的临床药理学研究，与人为因素相关的药物器械组合研究，药物活性的体外研究，以及在国内和国际开展的探索性和确证性临床研究等。临床研究数据的综合分析是申办者所提交的多项研究数据分析报告的重要组成部分，通常包括有效性综合分析和安全性综合分析。有效性综合分析是对药物的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行系统分析，比较不同研究数据的优势和不足，以描述总体有效性特征，并对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明。安全性综合分析是对药物的全部临床安全性研究数据进行系统分析，描述总体安全性特征，并确定应纳入药品说明书的风险声明。  本指导原则旨在为申办者对药物临床研究进行有效性综合分析提供技术指导，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征。本指导原则中的 meta 分析是指对独立研究的个体层面或群体层面的数据进行合并分析。  原则上与药物的拟申请注册同一适应症相关的所有临床有效性研究均应纳入有效性综合分析，包括但不限于以下内容：  1. 以列表形式呈现所有临床研究而不论其是否获得有效性结果...

 临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究是创新药早期临床研究的重要内容，为支持药物临床安全有效剂量探索、确定给药方案等提供重要依据。原国家食品药品监督管理局于2005年发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》涉及相关内容，但距今已有16年，为满足当前创新药研发的需要，药审中心组织制定了《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。上述2005年版指导原则如有与本指导原则不一致之处，以本指导原则为准。        特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月22日  创新药临床药理学研究技术指导原则 一、前言  临床药理学研究作为创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，可在创新药整体研发策略和各关键时间点，结合临床研究整体进度进行科学合理地研究设计和考虑。临床药理学研究结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据，同时也是创新药上市申请申报资料中常规包含的内容，研究结果用于支持说明书撰写。  本指导原则旨在为创新药研发过程中临床药理学研究的研究内容、研究时机、总体设计等关键问题提出建议。这些建议均需基于“具体药物具体问题具体分析”的原则综合评估。  本指导原则所述创新药包含化学药创新药和生物制品创新药（其中细胞治疗产品、基因治疗产品等可视情况参考）。 各项创新药临床药理学研究的具体设计和数据分析等可参考相关指导原则，比如《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》、《治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》、《药物相互作用研究技术指导原则》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》、《模型引导的药物研发技术指导原则》、《群体药代动力学研究技术指导原则》等。  本指导原则主要围绕创新药上市前临床药理学研究相关问题进行阐述。创新药获批上市后，根据不同的研究目的或监管要求等需开展进一步的临床药理学研究时，其研究理念、研究设计和技...

 近日，再创生物医药（苏州）在国内提交靶向CLDN18.2单抗ZL-1211注射液的临床试验申请，该司成立于2017年，为再鼎医药（NASDAQ:ZLAB）旗下子公司。 再创医药股权穿透图（ 来自天眼查 ） clinicaltrials.gov公示结果显示，再鼎已在10月份公示启动美国Ph1临床研究（ NCT05065710 ），入组患者须为CLDN18.2阳性实体瘤患者。 国内已经有多家针对CLDN18.2的治疗产品进入临床研发阶段，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等不同类型产品，以下为2021.06.26梅斯医学文章报道在研产品信息表： Claudin 18.2在研项目信息（来自 梅斯医学 ） 关于ZL-1211 ，以下来自 #AACR21 "......Here we present ZL-1211, a novel CLDN18.2-targeting monoclonal antibody that was engineered to promote enhanced ADCC and to drive efficacy in tumors that exhibit a broad range of CLDN18.2 expression levels......ZL-1211 strongly induced ADCC, ADCP, and CDC and......A Ph1 dose escalation study to assess the safety and preliminary efficacy of ZL-1211 is planned."

 近日， 康缘药业 公示启动 URAT1抑制剂 WXSH0493的I期临床试验——《评价WXSH0493片的安全性、耐受性、药代药效动力学特征I 期临床研究》，共设25/100/200/400/600mg五个剂量组，关键词“ WXSH0493 ”。 该产品临床试验申请于2020年6月，并于其后获得临床试验默示许可，拟用于痛风的治疗。 该研究主要目的为评估健康成人空腹条件下单次和多次口服WXSH0493片后的安全性和耐受性； 次要目的为评估健康成人空腹条件下单次和多次口服WXSH0493片后的药代/药效动力学特征，以及评估进食对健康成人单次口服WXSH0493片后药代动力学特征的影响。 根据 公司公告 ，WXSH0493是据URAT1抑制剂Lesinurad修饰而来，而又从药明康德专利看到以下介绍： 专利报道结构 “ 2015年12月，美国FDA批准了第一个URAT1抑制剂Zurampic(Leinurad)。批准了其 200mg剂量 与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。Zurampic 400mg剂量未获批准，原因在于高剂量下显著的毒副作用( 肾相关的不良事件 发生率特别是肾结石的发病率)。因此，FDA要求Zurampic标签加注黑框警告，警示医务人员Zurampic引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Zurampic，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Zurampic上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。所以，开发一种新型的安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。 ” “ 痛风和高尿酸血症已经逐渐成为一类严重的代谢类疾病，发作率呈逐年上升态势，并与一系列并发症密切相关，目前的一线用药存在疗效差、副作用大等缺陷，同时在患者中都具有一定的使用限制。lesinurad 作为上市的第一个尿酸转运体（URAT1）抑制剂药物，在多个Ⅲ期临床实验中只展现了中等药效，并展现了较多的临床毒副作用。 WXSH0493 是根据 lesinurad 在临床应用中暴露出的问题而针对性设计的，重点解决了如何提高药效、如何降低 OAT4 抑制、如何避免高活性代谢中间体等几个关键问题，并取得了积极的成果...

 近日，贵州 伊诺其尼（Inochini） 科技获得数千万A轮融资，用于开发 LRRK2 激酶抑制剂WXWH0226的临床研究等，关键词“ WXWH ”。 报道 称“伊诺其尼LRRK2抑制剂（WXWH0226）的临床前研究由公司与药明康德合作进行，于2020年12月获得临床试验注册批件（治疗帕金森病）。” 根据其公布的专利（申请于2019年）可以看到该靶点抑制剂的结构式，如下： LRRK2激酶抑制剂结构式 式(I)化合物pSer935细胞抑制活性测试结果LRRK2 (IC50=4.5 nM)。 该靶点临床在研企业Denali Therapeutics管线中仅有Backup1 DNL151，目前处于I期阶段，用于PD的I期也已经完成，但尚未见后续临床启动。同时此前启动的Lead产品DNL201已经从现有管线消失，另一个Backup2 DNL1965也未见在管线，转而出现的是DNL975旨在开发克罗恩病适应症。 附： Comparison of Known LRRK2 Inhibitors “ LRRK2激酶的突变及过表达越来越多地被证明是诱发神经退行性疾病的根本因素，以黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡为主要特征。影响着1％的65岁以上的人群，其中遗传性患者占发病人群的5-10％。该疾病的早期，最明显的症状表现为摇动，活动缓慢和行走困难。后期还会出现认知和行为问题，晚期通常会出现痴呆。 越来越多的证据显示富含亮氨酸重复序列的激酶2(LRRK2)突变与神经退行性疾病有不可分割的联系，LRRK2是一种在催化磷酸化和GTP-GDP水解中涉及的2527氨基酸蛋白。人类LRRK2mRNA的NCBI参与序列是NM_198578.2。证据显示，LRRK2在丝氨酸-129处磷酸化a-突触核蛋白，并且这一磷酸化形式构成路易体的重要部分。另外，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多肽性引起常见性且散发性神经退行性疾病。目前为止，研究人员已经在患有迟发型神经退行性疾病的家族中识别了超过20个LRRK2突变。例如G2019S突变与常染色体显性共分离，并且其在欧洲导致约6％的家庭性病例和3％散发性病例。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，因此G2019S突变可能对激酶活性有影响。此外，在另一残基R1441上的氨基酸取代也与神经退行性疾病有关，并且显示提高了LRR...

 罕见疾病药物临床研发技术指导原则   （征求意见稿） 一、背景  罕见疾病是指发病率极低的一组疾病的统称。发病率低是罕见疾病的重要特征，由于中国人口基数庞大，罕见疾病患者的绝对数量并不少，对社会、经济、医疗等多方面均存在不容忽视的影响，是重要的公共健康问题之一。  由于罕见疾病发病率极低，病情复杂，目前对其认识相对有限， 使得罕见疾病药物研发的所面临的困难远远超过常见多发疾病，导致罕见疾病患者的治疗需求远未满足。  由于罕见疾病患者人数少，临床试验开展难度较大，因此罕见疾病药物的临床研发，除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险的评估的科学证据，支持监管决策。  本指导原则将结合罕见疾病特征，对罕见疾病药物临床研发提出建议，为罕见疾病药物科学的开展临床试验提供参考。本指导原则主要适用于化学药品和治疗用生物制品，其他类型的新药或治疗方法的研发可参考本指导原则提供的思路和科学原则。  本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科 学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。  二、罕见疾病药物研发的特殊考虑  1、获取罕见疾病临床数据  罕见疾病不但发病率极低，而且疾病类型繁多，表型复杂，临床表现多样化，患者人群可覆盖新生儿至老年患者，加之临床诊疗方面对其认知有限，目前积累的基础数据显著少于常见多发疾病，这为新药临床研发的试验设计和有效性评估带来很大挑战。为提高罕见疾病的药物研发效率，首要是鼓励关注罕见疾病的致病机制研究，为临床研发提供重要依据和研发方向。  对于致病机制不明确或不够了解的罕见疾病，鼓励申请人在计划开展药物研发之初...