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 近日， 贝达药业 公开 MEK 及 SHP2 抑制剂专利——《MEK抑制剂及其在医药上的应用》（2019.1.29）及《SHP2抑制剂及其应用》（2019.1.31）。 《 MEK抑制剂及其在医药上的应用 》分别涉及一种新型MEK抑制剂(如式I所示)及其药用盐，其可用于治疗MEK介导的疾病，本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。 由于MEK处于MAPK/ERK信号通路的中间位置，具有较为关键的调控作用。MEK抑制剂已成为当前肿瘤药物研发热点之一，已有新药上市，如 Trametinib ，商品名Mekinist。 本发明提供一种新型结构的MEK抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。本发明所述MEK抑制剂应该理解为可以抑制MEK1和/或MEK2。 《 SHP2抑制剂及其应用 》提供一种作为含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂应用的化合物(如式Ⅰ所示)，及其药物组合物、制备方法，以及其在治疗SHP2介导的疾病中的用途。所述化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。 目前在开发的SHP2抑制剂有多种，诺华开发的TNO155在2017年进入治疗实体瘤的I期临床试验。加科思设计开发的JAB-3068于2018年1月正式获得美国FDA新药临床实验许可。Revolution开发的RMC-4630于2018年下半年进行首次人体临床试验。目前，该靶点在国内外还未见上市品种，因此，开发出能够靶向抑制SHP2活性的小分子药物，为患者提供更加安全有效的SHP2抑制剂具有重要的研究意义。 “ 按照WO2018172984（ 来自加科思专利 ）中的EXAMPLE 48所描述的方法，制备如下 对照例1 。 ” “ 按照WO2019183367（ 来自Relay专利 ）中的Example 243所描述的方法，制备如下 对照例2 。 ” “ 我们出乎意料地发现，本发明的化合物在普遍对SHP2有较好的抑制活性的同时，当满足以下两个条件之一时，即1)、通式I中吡嗪环上R 1位置为羟甲基且A 1、A 3位置均为N，例如化合物22、化合物64～69；2)、通式I中吡嗪环上R 1位置为酰胺基且A 3位置为N，例如化合物5、化合物18、化合物58或化合物59， 相比其他技术方案，可显著改善hERG抑制问题，有望降低心脏毒性。 ”