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 近日，四川 海思科 一项PARP降解剂的专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》（ CN114181196 ），”开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解 PARP 的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的 PROTAC 化合物，用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。“ 专利以沙利度胺作为E3 配体，linker连接到PARP抑制剂 Olaparib 衍生物，”本发明化合物具有选择性好，药效优异，生物利用度高，低毒安全，并且具有较高的药代性能，用于治疗与PARP酶相关的疾病。“ Olaparib及专利公示化合物结果及其对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果 ” PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。 PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。 因此，有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。 " 海思科医药集团股份有限公司 （以下简称“海思科”或“公司”）成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司的研发实力在化学制药行业中名列前茅，系肠外营养细分领域产品线最全的领军企业，也在肝病治...

 12月8日，江西省科技厅组织开展江西省首批创新驱动“5511”工程重大研发专项“PARP抑制剂类抗肿瘤新药SC10914临床研究”项目验收会。与会专家通过审核相关验收材料，听取项目组汇报项目完成情况，经咨询，一致同意通过验收。 “PARP抑制剂类抗肿瘤新药SC10914临床研究验”项目由江西青峰药业有限公司承担，项目负责人为江西省高层次领军人才蒋皓媛博士。 该项目针对具有自主知识产权的化药1类新药SC101914开展I期临床试验与Ⅱ期临床试验研究，已顺利完成I期临床试验，Ⅱ期临床已进行了三个适应症（卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌）的试验研究，取得良好进展。同时，开展了系统的SC10914原料药及制剂的CMC研发，建立了原料药及片剂的质量标准。 该项目创新性突出，示范效果好。项目的实施，为我国小分子抗肿瘤药物的开发提供了一整套有开创意义的科学研究理论与技术手段，有效带动了公司靶点抗肿瘤药物醋酸阿比特龙片及甲苯磺酸索拉菲尼片的上市，目前已获超千万元的销售收入。项目引进了博士、博士后7名、硕士20名，培养博士2名、硕士5名，申请、授权发明专利3项，发表论文4篇。

 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶和酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP和PI3K双靶点抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面，目前的PARP-1抑制剂单独使用时，只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效，这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄；另一方面，PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题，这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路中的上游分子，作为该通路中的关键节点蛋白，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羟基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使，在细胞的存活、生长、增殖以及代谢等基本反应中扮演重要角色。肿瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2，是PI3K催化作用的拮抗剂。PI3K的异常激活会导致该通路的紊乱，引起一系列疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一，目前临床应用的PI3K抑制剂主要有两个，分别是2014年上市的PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制剂Copanlisib，主要用于各种淋巴瘤的治疗；另外...