Pharmews

  近日，河南知微医药提交BTK抑制剂TM471在中国的临床试验申请，根据 知微医药 的口径：“与已上市同类的BTK抑制剂相比较，公司在研的BTK抑制剂TM471具备：（1）更高的活性、更好的激酶选择性；（2）毒性更低，特别是克服了上市药物的心脏安全性优势；（3）显著的抗肿瘤作用；（4）高效的生物利用度（2倍~5倍）；（5）较高的血浆游离药物含量；(6）血液暴露量高，起效快，还可以穿透血脑屏障；(7）优越的安全用药窗口等七大优势。” 根据其报道的专利（WO2020228637），可以看到源于Pirtobrutinib结构改造，部分实施例内容如下： 另一篇（WO2021110142A1）来自Zanubrutinib的结构改造： 另外还有一篇Ibrutinib的结构改造物专利（WO2022012550）。 “ 2016年...... 丁清杰 博士应邀来到王氏集团考察。王玉桥带领 王氏集团 ......决定联合创办河南知微生物医药有限公司，并与 河南师范大学 技术团队合作。 知微医药布局了多条创新药研发管线，有 BTK抑制剂 项目、 TRK-ALK-ROS1抑制剂 项目、 CMET-CSF1R抑制剂 项目、 PROTAC/分子胶 技术应用等。 采访中，记者也获悉知微医药遇到了所有创新公司在成功路上遇到的同样问题，即创新产品未成功前 受困于融资难 等问题。数亿元的临床研发资金需求，是他们破局和走出困境的关键。 ” Reference: 新乡市科学技术局 https://kjj.xinxiang.gov.cn/news/29_8975

 近日， 美志医药 公开一项名为《靶向降解 BTK 的化合物及其抗肿瘤用途》专利（WO2022089400），该专利申请于2020年10月，发明人为舒永志、罗冯军。“本发明提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。” 专利实施例 “美志研发的MZ-001作为全新的BTK降解剂，对野生型和C481S突变型BTK蛋白均可高效降解，能克服依鲁替尼的耐药性，因而有望成为治疗复发/难治性恶性淋巴瘤的全新疗法。此外，MZ-001分子靶点选择性强，无IMiD活性，因而也有望在自身免疫系统疾病发挥治疗作用。” “Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。 Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。 近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。 因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。”

 近日， 迪哲医药 公示启动 DZD8586 美国健康人I期临床试验（ NCT05176873 ），该研究实际启动于2021年12月9日，计划招募64位健康受试者用于安全性、耐受性和PK特征的评价研究。 _________ 2021.11.08 迪哲医药提交国内临床试验申请，待默示许可； 2022.01.05 迪哲医药公告在国内临床试验申请获得批准，即将启动用于复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗的临床研究。 DZD8586是一个口服高选择性，具有血脑屏障穿透性的小分子靶向抑制剂，旨在开发用于治疗 中枢神经系统淋巴瘤 在内的血液肿瘤疾病。 2020年迪哲医药曾申请过一个 BTK抑制剂 的专利（ WO2021136219 ），其中实施例1-15主要参照了OSI Pharma（acquired by Astellas Pharma Inc. in 2010） ACK1抑制剂 专利报道结构，其他实施例则在此基础上有所改动，具体结构举例如下： 而在PCNSL领域，目前仅有ONO的Tirabrutinib 在日本获批该适应症，附 Tirabrutinib文献 一篇： Tirabrutinib (Velexbru®) is an orally administered, small molecule, Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor being developed by Ono Pharmaceutical and its licensee Gilead Sciences for the treatment of autoimmune disorders and haematological malignancies. Tirabrutinib irreversibly and covalently binds to BTK in B cells and inhibits aberrant B cell receptor signalling in B cell-related cancers and autoimmune diseases. In March 2020, oral tirabrutinib was approved in Japan for the treatment of recurrent ...