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 近日，四川 海思科 一项PARP降解剂的专利《一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用》（ CN114181196 ），”开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解 PARP 的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的 PROTAC 化合物，用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。“ 专利以沙利度胺作为E3 配体，linker连接到PARP抑制剂 Olaparib 衍生物，”本发明化合物具有选择性好，药效优异，生物利用度高，低毒安全，并且具有较高的药代性能，用于治疗与PARP酶相关的疾病。“ Olaparib及专利公示化合物结果及其对乳腺瘤细胞MDA-MB-436活性测试结果 ” PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。 PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。 因此，有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。 " 海思科医药集团股份有限公司 （以下简称“海思科”或“公司”）成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司的研发实力在化学制药行业中名列前茅，系肠外营养细分领域产品线最全的领军企业，也在肝病治...

 近日， 恒瑞医药 公开三个 PROTAC 相关专利，标志着国内巨头恒瑞已经开始进入蛋白降解研发领域，包括 1. 《 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物 》（CN112979747） 本公开发展了一类新型的羟脯氨酸衍生物，它们可以作为有效的VHL配体来合成相应的PROTACs分子。本公开同时合成了一些作用于ER蛋白的PROTACs分子，并且展示了其可以有效地将ER蛋白从细胞移除，这样可以提供用于进一步开发新型药物的化合物。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶VHL ，对MCF-7细胞中 雌激素受体α (estrogen receptor，ERα)具有很好的降解活性，药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。 2. 《并环酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》（WO2021143822） 本公开发展了一类新型的并环酰亚胺类衍生物，它们可以作为有效的CRBN配体，进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) ，能很好地降解 雌激素受体(ERα) ，抑制MCF7细胞增殖，抑制表达ERα突变体的MCF7/ERαY537S细胞增殖。 3. 《稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》（WO2021143816） 本发明发展了一类新型的稠合酰亚胺类衍生物，它们可以作为有效的 小脑蛋白(CRBN)配体 ，进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。 本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细胞内CRBN示踪物结合的活性反映，能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) 。 专利通式及部分实施例和对照药结构如下，供参考：  通式及实施例结构 蛋白降解技术已日渐出现在国内创新药市场，包括PROTAC和分子胶，已有进入视野的产品有 开拓 AR PROTAC GT20029、 海思科 的BTK PROTAC HSK29116、 海创 的AR PROTAC系列产品、 睿跃生物 的TRK PR...