Pharmews

  金瑞基业 此前已启动pan-HER抑制剂 JRF103 用于晚期实体瘤的I/II期临床，主要目的是评价JRF103片在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，同时评价JRF103片在晚期实体瘤患者的药代动力学特征和JRF103片的初步抗肿瘤疗效，为后续研究提供推荐剂量（0.5-24mg左右）。 根据描述以及专利公开情况，可以发现金瑞基业和明德新药联合申请的pan-HER抑制剂专利，具体结构如下，与正大天晴开发的产品一样参考了Spectrum Pharma的Poziotinib，目前已提交FDA用于经治HER2 exon 20ins突变非小细胞肺癌患者的上市申请，ORR在28%左右（BID 8mg），与Mobocertinib数据相当，略低于Amivantamab（36-40%）。 结构式参考 如同其他产品一样，式(I)化合物低剂量0.5mpk药效与参照化合物Poziotnib和式(I)化合物高剂量1.5mpk药效相当。式(I)化合物抑瘤效果显著， 药效与参考化合物Poziotinib相当 ，但是参考化合物高剂量组小鼠体重下降显著，3只小鼠体重下降超过15％，予以停药，并且全组有小鼠尿液深黄色毒性提示。式(I)化合物 对小鼠体重影响小 ，无停药，无尿液深黄色毒性提示，耐受性显著优于参考化合物。式(I)化合物起效剂量更低，耐受性更好，安全窗口更优于参考化合物Poziotinib。式(I)化合物半衰期比参考化合物更长， 口服血浆暴露量显著优于参照化合物Poziotinib和对照化合物2 。 HER受体的突变或过表达会导致下游信号通路持续和过度激活，与多种肿瘤的生成和转移相关，比如肺癌，乳腺癌，胃癌，食管癌，结直肠癌以及头颈癌等。因靶点和化合物结构特征，已上市的HER家族抑制剂都还存在各方面不足，且对EGFR/HER2 Exon20ins突变响应率极低。此外，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题，始终严重影响患者的治疗及预后。目前针对EGFR/HER2 Exon20ins突变尚无批准药物，临床在研药物也都有各方面不足，存在巨大未满足的临床需求。 深圳金瑞基业针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况，开发了新型的不可逆pan-HER酪氨酸激酶抑制剂 JRF103 ，对 HER1、HER2、HER4受体以及EGFRL858R、T790M、L858R&T790M 突...