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 近日， 百济神州 公开了新的《 TYK2抑制剂 》化合物专利（WO2021170046），该专利国际申请日为2020年2月，目前在研进度最快的来自百时美施贵宝的TYK2抑制剂Deucravacitinib，已在银屑病III期临床中击败此前已上市的阿普拉司特/Apremilast，但外界对于此类全新机制的TYK2抑制剂仍有一定的安全性担忧，正如近来托法替布/Tofacitinib安全性问题再度引起FDA注意和警告一样。 ———————— BGB-23339是一款強效、高選擇性、在研型酪氨酸激酶2（TYK2）變構抑制劑 ，由百濟神州科學家研發，目前正處於臨床開發階段。TYK2為JAK激酶家族成員之一，在多種免疫介導的疾病中作為細胞因數信號通路的關鍵調節因數發揮作用。BGB-23339靶向TYK2的調節性假激酶（JH2）結構域，在臨床前研究中展現出了高度選擇性，能強效抑制在免疫誘導中起關鍵作用的促炎細胞因數白細胞介素（IL）-12、IL-23和1型干擾素（IFN）。BGB-23339目前正在一項1期臨床試驗中進行評估。 该专利f发明人包括WANG, Qiuwen、GUO, Yunhang、WANG, Zhiwei。 Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构如下所示： Deucravacitinib及专利通式和部分实施例结构 检索公开信息结果可见两家国内企业公示布局该产品： 诺诚健华已于2020年公开相关专利 ，并于 2021年8月完成ICP-332首位患者给药 。 微芯生物CS-43001尚处于临床前研究阶段。 “JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种蛋白。目前已批准上市的两代JAK抑制剂主要抑制JAK1、JAK2和JAK3三个家族亚型。因此，生物制药行业开始把目光瞄准酪氨酸激酶2（TYK2），寄望于该靶点不同的细胞通路作用，希望其能最大程度地减少潜在的副作用，并使所需的药理作用最大化。 除此之外，TYK2的选择性抑制作用有望为多种疾病提供治疗益处，例如银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、炎性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、癌症和糖尿病等。” ——摘自 医药经济报 李勇文章

 近日， 重庆文理学院 提交 RET /VEGFR2 激酶抑制剂 PZ-1 临床试验申请，并获得国家药品审评中心接收，该产品针对RET和VEGFR2靶点，计划在中国和美国同时开展临床研究。 2015年6月，亚利桑那大学创业公司Synactix Pharma曾引进该产品并发表相关文章《 Pre-IND Study of Pz-1, a dual pan-RET/VEGFR2 inhibitor for the Treatment of RET-driven Disease 》，“In xenograft models highly predictive of clinical activity, our agent is >100 times more active than similar agents”。 2015年重庆文理学院的陈中祝博士和 美国亚利桑那大学药学院的 Hong-yu Li及Brendan Frett等人共同发表文章《 Fragment-based discovery of a dual pan-RET/VEGFR2 kinase inhibitor optimized for single-agent polypharmacology 》，其中公开PZ-1结构式以及该产品对RET、VEGFR2和RET V804M的抑制活性。 Molecular docking model  Antitumor activity of PZ-1 2017年< 海归博士4年成功研发世界癌症抑制剂 >报道，陈中祝博士组建的创新靶向药物国际研究院” 与美国合作成功研发的治疗甲状腺癌、乳腺癌的RET抑制剂 ，与目前甲状腺癌治疗药物相比较，体外活性增加了1000倍以上。陈中祝说，此药物可同时针对RET和VEGFR2靶向，相当于同时阻断了肿瘤细胞的两条前进路径，在世界属于水平。成功上市后能提高癌症的治疗效果和减少药物的耐药性，给广大癌症患者带来良好的预后。“ 2018年1月，researchfeatures发表《 Targeted activity of the small molecule kinase inhibitor Pz-1 towards RET and TRK kinases 》指出：“In some patients, ho...

  近日， 华海药业/华汇拓医药 公开小分子PD-1/PD-L1抑制剂专利——《一种PD-1/PD-L1抑制剂及其制备方法和用途》（WO2021147940），提供了作为PD-L1抑制剂的化合物及其制备方法和用途。还提供了所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病。 该专利发明人包括许忻 XU, Xin、陈嘉 CHEN, Jia、张立明 ZHANG, Liming、杨旭芹 YANG, Xuqin、杨茂志 YANG, Maozhi、张小娟 ZHANG, Xiaojuan、许艳晓 XU, Yanxiao、周晓波 ZHOU, Xiaobo、于浩 YU, Hao、张雨云 ZHANG, Yuyun、王影 WANG, Ying、夏小二 XIA, Xiaoer。 附此前 东阳光  /  贝达药业  / 豪森药业 相关专利报道。 专利通式及实施例和INCB086550 1. 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制作用，其体外活性的半抑制浓度(IC50)检测均小于10nM，阳性药 BMS202 的IC50值为16.61纳摩尔每升(nM)。 本发明化合物对人程序性死亡受体(PD-1)及人程序性死亡受体配体(PD-L1)的结合具有明显的抑制活性，且抑制活性明显高于BMS202。 2. 本发明的化合物具有较好的代谢特征及生物利用度。 3. 实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在50毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下 对肿瘤生长抑制率分别为82％、78％、85％、86％、81％、80％和79％ ，而PD-L1抗体在5毫克每公斤(mg/kg)的给药浓度下对肿瘤生长抑制率只有65％，说明本发明实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物15、实施例化合物23、实施例化合物27和实施例化合物30在 小鼠结肠癌MC38-hPD-L1模型 中有着比对照组人程序性死亡受体配体(PD-L1)抗体更有效的肿瘤生长抑制作用。 4. 实施例化合物2、实施例化合物4、实施例化合物9、实施例化合物11、实施例化合物13、实施例化合物19、实施例化合物21...

 近日， 豪森药业 公开了 PD-L1小分子抑制剂 专利——《联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用》（ WO2021136354 ），涉及联苯类衍生物抑制剂及其在制备治疗 癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病 药物中的用途，发明人：曾蜜 ZENG, Mi，高鹏 GAO, Peng，祁文杰 QI, Wenjie，李剑 LI, Jian，程宇 CHENG, Yu，王婷 WANG, Ting，包如迪 BAO, Rudi。 附此前 东阳光  /  贝达药业 相关专利报道。 图：通式、实施例及对照结构式 试验结论：以上数据显示本发明实施例化合物对MC38-hPDL1细胞C57小鼠皮下移植瘤具有较强的抑制作用。 “ 免疫系统在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫系统的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是一种有潜力的治疗方式。 PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到治疗肿瘤的效果。 PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。 PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力，目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制剂的开发。 BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段...

  2021年7月8日， 璎黎药业 （YL-Pharma）在国内提交 KRAS G12C抑制剂YL-15293 临床试验申请，目标适应症涉及肺癌、结直肠癌以及胰腺癌，2019年璎黎药业在国内申请了一项KRAS G12C抑制剂的专利。 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 / 海思科 专利公开内容报道 璎黎药业旗下PI3Kδ抑制剂Linperlisib（YY-20394）、URAT1抑制剂YL-90148和TGFβ抑制剂YL-13027已进入临床阶段，YL-15293可能该司为第四款进入临床阶段的治疗产品。 专利（CN112979664）报道化合物18-2结构如下： 化合物18-2及对标化合物结构式 ”本发明的化合物对NCI-H358细胞具有明显的细胞增殖抑制作用，而对A549细胞和A375细胞增殖抑制活性弱， 化合物18-2 活性明显优于对应的对比化合物2； 化合物18-2 对H358和MIA PaCa-2（具有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞）细胞的增殖抑制活性明显优于对应的对比化合物2； 18-2 对CYP各同工酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)的抑制IC 50 分别为>10、>10、>10、>10、>10，对各代谢酶均为弱抑制(IC 50 >10μmol/L)，优于目前处于临床的化合物MRTX849和AMG-510。“ 上海璎黎药业 有限公司于2011年成立于上海市张江高科技园区国家生物医药产业基地内，是一家科技创新型生物医药企业，2017年公司荣获上海市高新技术企业认定。本着”研发国内一流、国际领先的创新药物”的研发理念，公司致力于临床未满足药物的研发并专注于研发用于癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病治疗的具有自主知识产权的化学小分子创新药物，努力成为具有国际影响力的创新型生物医药企业。自成立以来，公司组建了一支高效的新药研发团队，开发了多个高质量的临床前和进入临床研究阶段的创新药物。

 近日，四川 海思科 制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》（WO2021093758），本发明的目的之一在于提供一种 KRAS G12C蛋白的抑制剂 ，该专利要求的优先权最早申请于 2019年11月 。 附： 百济神州 / 加科思 / 正大天晴 / 贝达药业 / 信达生物 / 泽璟医药 专利公开内容报道 本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐，及其中间体和制备方法，以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。 结构通式： 结构通式 实施例化合物： 实施例结构式 体外活性数据： 本发明实施例化合物具有 良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用 ，本发明实施例 化合物4-1 对 人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制 (IC 50大于10μM)，且与MRTX849相比，对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低；与MRTX849相比，本发明实施例 化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低 。 [1123] 表2抑制KRAC G12C激酶的IC  50 值 [1124] [表0002] 序号 化合物编号 IC  50 (μM) 1 化合物4-1 0.041 2 化合物5-1 0.008 3 化合物6-1 0.050 4 化合物8-1 0.027 5 化合物9-2 0.010 [1143] 表4化合物对hERG钾通道电流抑制的IC  50 值 [1144] [表0003] 化合物编号 IC  50 (μM) 化合物4-1 4.51 MRTX849 1.60 “ RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型R...

 近日， 诺诚健华TYK2抑制剂 专利公开——《heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity》，该类产品临床主要开发用于治疗 自身免疫性疾病 ，目前诺诚健华产品线中公布该靶点产品代号为 ICP-332 ，目前尚处于 临床前 研究阶段。 _____________________ 2021.2.26更新： 诺诚健华提交TYK2抑制剂ICP-332临床试验申请 。 2021.7.27更新： 诺诚健华启动TYK2抑制剂ICP-332临床试验 CTR20211781 。 “ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。ICP-332将用于治疗银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、狼疮及特应性皮炎等免疫炎症性疾病。” 根据专利内容看，诺诚健华TYK2抑制剂化合物通式如下： 翻阅文献也能看到一些类似这类结构的报道，比如 辉瑞的JAK1/TYK2抑制剂Brepocitinib（PF-06700841，化合物23） ： 专利实施例报道化合物结构较多，仅选取部分结构如下： 活性数据如下：

 近日， 恒瑞医药 公开 MCL-1抑制剂 专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月30日 ，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途，和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。 目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。 “ 肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。 BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合，促进Bax/Bak形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。 现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。 诺华(Novartis,  MIK665 )、安进(Amgen, AMG 397 )以及阿斯利康(AstraZeneca,  AZD5991 )都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂 （结构见文末） ，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。 本公开的目的在于提供一种通式...

 近日， 贝达药业 公开最新 KRAS-G12C抑制剂 专利《一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月22日 ，涉及一种化合物，其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。 2021年1月21日更新 ———————— 贝达药业公告公司申报的 BPI-421286 胶囊的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理，部分描述如下： “BPI-421286 是一个全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，由 贝达药业股份有限公司开发，是一种新型强效、高选择性的共价不可逆 KRASG12C 口服小分子抑制剂，拟用于携带 KRASG12C 特异性致癌基因突变的不可切除、局部 晚期或转移性实体瘤患者的治疗。 临床前数据显示，BPI-421286 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 KRASG12C 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 KRASG12C 突变的移植瘤模型上展 现了良好的抗肿瘤作用。BPI-421286 有望提供一种新的分子靶向的治疗方法，为 携带 KRASG12C 突变的患者提供更多益处。 截至本公告披露日，国内外该靶点所有药物均处于临床阶段，尚无药物上市。 本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整，没有虚假 记载、误导性陈述或重大遗漏。 BPI-421286 属于“境内外均未上市的创新药”，其注册分类为化学药品 1 类。” AACR22公布数据如下：  In vitro, BPI-421286 showed a high Kinact/Ki value (256,000 M-1 s-1), and inhibited KRAS-GTP/GDP exchange with a lower IC50 (55 nM). In cell-based assays, BPI-421286 suppressed proliferation of KRASG12C mutant cell lines with sub-nanomolar potency, but did not affect cell lines with wide type or non-G12C KRAS mutations. BPI-421286 also inhibited phospho-ERK in...

  金瑞基业 此前已启动pan-HER抑制剂 JRF103 用于晚期实体瘤的I/II期临床，主要目的是评价JRF103片在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，同时评价JRF103片在晚期实体瘤患者的药代动力学特征和JRF103片的初步抗肿瘤疗效，为后续研究提供推荐剂量（0.5-24mg左右）。 根据描述以及专利公开情况，可以发现金瑞基业和明德新药联合申请的pan-HER抑制剂专利，具体结构如下，与正大天晴开发的产品一样参考了Spectrum Pharma的Poziotinib，目前已提交FDA用于经治HER2 exon 20ins突变非小细胞肺癌患者的上市申请，ORR在28%左右（BID 8mg），与Mobocertinib数据相当，略低于Amivantamab（36-40%）。 结构式参考 如同其他产品一样，式(I)化合物低剂量0.5mpk药效与参照化合物Poziotnib和式(I)化合物高剂量1.5mpk药效相当。式(I)化合物抑瘤效果显著， 药效与参考化合物Poziotinib相当 ，但是参考化合物高剂量组小鼠体重下降显著，3只小鼠体重下降超过15％，予以停药，并且全组有小鼠尿液深黄色毒性提示。式(I)化合物 对小鼠体重影响小 ，无停药，无尿液深黄色毒性提示，耐受性显著优于参考化合物。式(I)化合物起效剂量更低，耐受性更好，安全窗口更优于参考化合物Poziotinib。式(I)化合物半衰期比参考化合物更长， 口服血浆暴露量显著优于参照化合物Poziotinib和对照化合物2 。 HER受体的突变或过表达会导致下游信号通路持续和过度激活，与多种肿瘤的生成和转移相关，比如肺癌，乳腺癌，胃癌，食管癌，结直肠癌以及头颈癌等。因靶点和化合物结构特征，已上市的HER家族抑制剂都还存在各方面不足，且对EGFR/HER2 Exon20ins突变响应率极低。此外，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题，始终严重影响患者的治疗及预后。目前针对EGFR/HER2 Exon20ins突变尚无批准药物，临床在研药物也都有各方面不足，存在巨大未满足的临床需求。 深圳金瑞基业针对亟待解决的临床应用需求及市场空白的状况，开发了新型的不可逆pan-HER酪氨酸激酶抑制剂 JRF103 ，对 HER1、HER2、HER4受体以及EGFRL858R、T790M、L858R&T790M 突...