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 近日， 恒瑞医药 公开三个 PROTAC 相关专利，标志着国内巨头恒瑞已经开始进入蛋白降解研发领域，包括 1. 《 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物 》（CN112979747） 本公开发展了一类新型的羟脯氨酸衍生物，它们可以作为有效的VHL配体来合成相应的PROTACs分子。本公开同时合成了一些作用于ER蛋白的PROTACs分子，并且展示了其可以有效地将ER蛋白从细胞移除，这样可以提供用于进一步开发新型药物的化合物。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶VHL ，对MCF-7细胞中 雌激素受体α (estrogen receptor，ERα)具有很好的降解活性，药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。 2. 《并环酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》（WO2021143822） 本公开发展了一类新型的并环酰亚胺类衍生物，它们可以作为有效的CRBN配体，进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。  本公开化合物能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) ，能很好地降解 雌激素受体(ERα) ，抑制MCF7细胞增殖，抑制表达ERα突变体的MCF7/ERαY537S细胞增殖。 3. 《稠合酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》（WO2021143816） 本发明发展了一类新型的稠合酰亚胺类衍生物，它们可以作为有效的 小脑蛋白(CRBN)配体 ，进一步可以合成相应的PROTACs分子。这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病应用。 本公开化合物与E3泛素连接酶CRBN的结合活性由本公开化合物抑制HEK293细胞(ATCC，CRL-1573)中表达的NanoLuc-CRBN和NanoBRET TM细胞内CRBN示踪物结合的活性反映，能很好的结合 E3泛素连接酶小脑蛋白(CRBN) 。 专利通式及部分实施例和对照药结构如下，供参考：  通式及实施例结构 蛋白降解技术已日渐出现在国内创新药市场，包括PROTAC和分子胶，已有进入视野的产品有 开拓 AR PROTAC GT20029、 海思科 的BTK PROTAC HSK29116、 海创 的AR PROTAC系列产品、 睿跃生物 的TRK PR...

 汇总国内生物医药巨头恒瑞主动暂停/终止的临床研究： 1. Cipatinib ——HER阳性/晚期乳腺癌 该产品为靶向 EGFR/HER2抑制剂 ，该I期临床（NCT01301911）启动于2011年2月，终止于2012年12月，未见公示终止原因，未见后续临床启动，2018年有文献报道该产品研究结果（doi： 10.1111/1759-7714.12784 ）。 2.  Henatinib ——晚期恶性实体瘤 该产品为靶向 VEGFR2为主的多种酪氨酸激酶抑制剂 ，该临床（NCT01416623）启动于2011年8月，终止于2012年12月，未见公示终止原因，未见后续临床启动。 3. 法米替尼 ——晚期或转移性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 该产品为恒瑞仍在开发的靶向 VEGFR2为主的多种酪氨酸激酶抑制剂 ，该临床（NCT01994213）启动于2013年11月，终止于2018年4月，公示终止原因未具体介绍，仅注明“The applicant decided to close the stud”。 4. 法米替尼 ——晚期非鳞、非小细胞肺癌 该临床（NCT02356991）启动于2015年2月，即单药治疗非鳞、非小细胞肺癌的II期临床，2019年1月公示暂停，原因为“sponsor decides to suspend this trial”，具体原因未介绍。 5.  法米替尼 ——晚期非鳞、非小细胞肺癌 该临床（CTR20150698/NCT02766140）为法米替尼联合多西他赛用于二线NSCLC的治疗III期临床，于2016年5月启动，暂停于2017年2月，原因为：“ 申办方主动关闭研究 ”“ difficulty in recruitment ”，不过 后续恒瑞又开启了与三代EGFR抑制剂、抗PD-1单抗、以及PD-L1×TGF-β双抗的肺癌联用临床 。 6. SHR9549 ——ER阳性&HER2阴性晚期乳腺癌 该产品为 选择性雌激素受体下调剂（SERD） ，该临床（CTR20181130）启动于2018年7月，终止于2019年10月，终止原因为“根据所获得的SHR9549的PK和安全性数据（入组4例受试者，其中1例受试者发生DLT并出组，其余3例安全性无特殊，无SAE发生）、口服SERD同类药物的研发现状、以及申办方管线产...

 近日， 恒瑞医药 公开 MCL-1抑制剂 专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》，该专利最早申请于 2019年4月30日 ，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途，和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。 目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。 “ 肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。 BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合，促进Bax/Bak形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。 现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。 诺华(Novartis,  MIK665 )、安进(Amgen, AMG 397 )以及阿斯利康(AstraZeneca,  AZD5991 )都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂 （结构见文末） ，但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。 本公开的目的在于提供一种通式...

 近日恒瑞医药公开最新ATX抑制剂专利，用于治疗治疗癌症或纤维变性疾病或病症，该专利最早申请于2019年3月份。 本公开属于医药领域，涉及一种稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合芳香环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂治疗癌症或纤维变性疾病或病症的用途。 “自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)又称ENPP2，是一种分泌性的酶，主要是在癌细胞、肺部的支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中高表达。ATX于1992年首次从黑色素瘤细胞中分离出来(Stracke,M.L.等人,J.Biol.Chem.1992,267,2524-2529)，属于ENPP家族七名成员之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers,H.M.H.G.等人,Chem.Rev.2012,112,2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，并且主要将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline，LPC)转化为具有生物活性的脂质溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一种脂类，在血浆中主要是LPA 16:0、LPA 18:1、LPA 18:2、LPA 20:4(Bandoh,K.等人,FEBS Lett.2000,478,159-165)。LPA通过细胞表面的六个受体蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用(Lin,M.E.等人,Prostaglandins Other Lipid Mediators 2010,91,130-138)。LPA受体家族可以进一步分为两大类：(1)EDG受体家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受体家族LPA4-6。二者相似度低于40％(Zhao,Y.等人,Cel Signaling 2009,21,367-377)。每个LPA受体通过特定的G体蛋白介导一系列的细胞信号级联作用。主要的信号通路包括蛋白激酶(MAPK)活化、抑制腺苷酸环化酶通路、花生四烯酸释放、激活PI3K-AKT通路、调控细胞凋亡和存活；活化Rho、Rock、Rac和Ras信号通路(Mills,G.B.等人,Nat.Rev.Cancer 2003,3,582-591)。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，导致它与很多严重...

 近日,恒瑞医药公开双功能融合蛋白专利< 双功能融合蛋白及其医药用途 >，本公开涉及一种特异性结合 PD-L1和CD47 的双功能融合蛋白、包含所述双功能融合蛋白的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。 该专利申请于 2019年3月 ，申请人为 江苏恒瑞医药、上海恒瑞医药 ， 201910168433.0/201910437477.9 。 “程序性死亡分子1(programmed death-l,PD-l)是1992年发现的表达在T细胞表面的一个蛋白受体，参与细胞的凋亡过程。PD-l属于CD28家族，与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T Iymphocyte antigen 4,CTLA-4)具有23％的氨基酸同源性，但其表达却与CTLA-4不同，主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上。PD-1有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。而PD-L2的表达相对较局限，主要表达在抗原呈递细胞上，如活化的巨噬细胞和树突状细胞。 新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。由于PD-L1起到着第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，所以阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个非常有潜力的新兴靶点。 细胞表面蛋白CD47在许多肿瘤类型上表达或过度表达，包括急性骨髓性白血病，B细胞非霍奇金淋巴瘤的多种亚型，以及许多人类实体瘤细胞。CD47与巨噬细胞上的信号调节蛋白α(SIRPα)结合，是肿瘤细胞表面的“不吃我”信号。最近的数据表明抗CD47抗体也有助于提高免疫耐受性小鼠中有效的抗肿瘤T细胞应答。因此，抗CD47抗体是调节先天免疫系统和适应性免疫系统的新一类免疫检查点抑制剂。 目前已有相关的CD47专利，如WO2016065329、WO2016109415、WO2014087248、WO2014093678、CN107849143A、CN108350048、CN106535914、WO2016023001A、CN107459578A、CN2017110167989等。例如，WO2016023001A...

近日，上海 宏创医疗 科技有限公司、江苏 恒瑞医药 集团有限公司通过认购 Fortunatus Capital Fund I LP 份额分别收购 Ribogenics , Inc. 17.6%、7.6% 股权，投资额分别为 210万美元 以及 90万美元 。 Ribogenics, Inc.从事新药研发，通过 自身 RNA 剪接平台 技术筛选高特异性与亲和力的 小分子药物 ，用于治疗包括癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、肝病、眼病及多种罕见病等。 上海宏创医疗科技有限公司 ，成立于2014年4月，是江苏恒瑞医药集团的全资子公司。 境外投资项目备案通知书 沪自贸管扩境外备〔2020〕154 号 上海宏创医疗科技有限公司、江苏恒瑞医药集团有限公司： 报来《关于认购美国 Ribogenics, Inc.25.2%股权项目申请备案的请示》收悉。根据《企业境外投资管理办法》（国家发展改革委令第 11 号）、《上海市境外投资项目备案管理办法》（沪府发〔2014〕81 号）和《中国（上海）自由贸易试验区境外投资项目备案管理办法》（沪府发〔2013〕72 号），对认购美国Ribogenics, Inc.25.2%股权项目（具体情况见背页）予以备案，本通知书有效期 2 年。 项目实施过程中，按规定需要履行变更、延期等手续的，请及时向我委提出；发生重大不利情况的，请按规定向我委提交重大不利情况报告表；不得违反我国法律法规，不得威胁或损害我国国家利益和国家安全。项目完成的，请在项目完成之日起 20个工作日内提交项目完成情况报告表。 如对本通知书持有异议，可以在收到本通知书之日起 60 日内向上海市发展和改革委员会申请行政复议，或者在 6 个月内向浦东新区人民法院提起行政诉讼。 中国（上海）自由贸易试验区管理委员会  2020 年 8 月 5 日 项目代码：31011509358990920201D3502002

苏州盛迪亚生物医药有限公司是江苏恒瑞医药股份有限公司在苏州工业园区设立的全资子公司，专门从事生物医药研发、制造和销售。江苏恒瑞医药股份有限公司始建于 1970 年，2000 年在上海证券交易所上市，已发展成为中国最大的抗肿瘤药、手术药物和造影剂的供应商，目前市值超千亿元，是国内股票市值最大的制药上市企业。 抗体技术是 20 世纪最重大的科学成就和目前最重要的科学技术前沿之一，被公认为是生命科学和生物技术产业将取得重大突破性进展的领域，抗体药物作为众多严重危害人类健康的疾病的特效治疗手段，是当前世界各国高度重视发展的领域，抗体药物已成为全球生物制药企业的研发热点。近年来，以“PD-1/PD-L1” 为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩，展现出令人鼓舞的临床效果，为患者的重生带来了崭新的希望。“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的重要组成部分-T 细胞上的一个药物靶点，针对这一靶点设计的药物可以激活 T 细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。近几年针对这一对靶点的研究可谓层出不穷，研究成果也在不断涌现。全球单克隆抗体药物市场规模约千亿美元，近 10 年来仍保持 10%以上的增速，高于医药行业 5%～6%的平均增速水平，单克隆抗体仍是研发的热点，也将是未来生物制药行业发展的重要动力所在，通过这十年的技术研发，生物制药单克隆抗体研发制药技术已经相当成熟完善，在未来仍是生物的重要组成部分。 公司根据现在市场的需求以及公司自身产品多元化发展的需要，利用自身的研发优势，以重大抗体新药和产业化转化研究为目标，已在上海进行抗体药物相关研发和中试，同时决定在苏州进行产业布局，为后续工作的顺利开展做必要的准备。 基于上述原因，江苏恒瑞于 2015 年 8 月在苏州工业园区凤里街 350 号建设苏州盛迪亚生物医药有限公司一期工程，项目于同年 9 月取得苏州工业园区环保局批文（档案编号 002091400，2015.9.6）。后因集团内部对苏州盛迪亚产能布局调整，项目名称调整为“苏州盛迪亚生物医药有限公司建设抗体药物的研发与生产变更项目”，并重新进行申报，该项目抗体原液设计产能 530kg/年，生产出的原液全部进入抗体药物制剂产线，年产制剂 500 万支/年。该项目于 2017 年 5月取得环评批复（档案编号 002078200，2017.05.18），目前该项目...

2020年5月7日，国家药品监督管理局药品审评中心公示，已受理 恒瑞医药 与盛迪亚生物医药提交的一类生物药 SHR-A1811 临床申请。 该产品具体靶点机制尚未披露，但最新公示临床表明，该产品用于HER2表达/突变的晚期恶性实体瘤（ NCT04446260 ）——《A Phase 1 Multi-Country, Multi-Center, Open-Label Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of SHR-A1811 in HER2 Expressing or Mutated Advanced Malignant Solid Tumor Subjects》。 该临床预计招募226位受试者，计划于7月份开启。 ———————— 2020年8月更新——恒瑞官方公告中如下描述该HER2-ADC： 注射用 SHR-A1811 可通过与 HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡，拟用于治疗 HER2 表达或突变的晚期实体瘤。 ———————— 2021年3月更新： 在2020年8月启动针对HER2表达的胃癌/胃食管连接部腺癌以及结直肠癌等消化道肿瘤（ NCT04513223 ）后，2021年3月26日，恒瑞公布SHR-A1811针对HER2表达、扩增或突变的晚期 非小细胞肺癌 （ NCT04818333 ）临床，预计招募120人，第一部分包括了” four pre-defined dose regimens “，而就在十天前（即2021年3月26日），科伦博泰刚刚公示其HER2-ADC用于非小细胞肺癌的I/II期临床。

近日， 恒瑞医药 公示其《 SHR-1309 注射液与 帕妥珠单抗 Perjeta的药代动力学和安全性比对研究》（ CTR20200738 ）正在进行中且招募完成。 试验主要考察江苏恒瑞医药股份有限公司/上海恒瑞医药有限公司研制的帕妥珠单抗（SHR-1309）注射液的药代动力学特征，并以Roche Pharma AG生产的帕妥珠单抗注射液（商品名：Perjeta）为参比制剂，比较两制剂的 药代动力学、安全性与耐受性、免疫原性相似性 。 该临床PI为长春中医药大学附属医院杨海淼主任，招募80位受试者。 该试验申请于2015年5月13日； 2016年6月发补一次； 2017年2月获批临床； 临床伦理审查通过于2018年10月17日； 首位受试者入组于2018年10月31日； 该临床公示于2020年4月26日。 根据 WikiPedia 记载： 帕妥珠单抗（Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长[1]。帕妥珠单抗在2012年6月8日通过了美国FDA的认证，用于治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌 [2]。帕妥珠单抗由Genentech公司研发，罗氏制药于2009年收购了Genentech，帕妥珠单抗现在由罗氏制药掌握。 帕妥珠单抗在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的早期临床试验中获得了一定的成功[3]。在关键的III期临床试验CLEOPATRA（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评价）中，帕妥珠单抗的初始剂量为840mg 静滴，维持剂量为420 mg 静滴，三周一个周期[4]。同时静脉滴注的帕妥珠单抗和多西他赛，其药代动力学不受年龄和药物间相互作用的影响。Gillian Keating在一项回顾性研究中总结了帕妥珠单抗的药代动力学和药效学特性[4]。在随机、双盲的III期CLEOPATRA研究中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合多西他赛与安慰剂联合曲妥珠单抗联合多西他赛相比，一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，显著地延长了无进展生存期，且心脏毒性没有增加[5]。 关于全球销售额： 2019年Perjeta全球销售额35亿瑞士法郎 ，2020年一季度销售额10亿瑞士法郎。 注：1 瑞士法...

近日， 恒瑞 公开抗 CD38抗体 专利，涉及抗CD38抗体及其组合物的治疗性用途和用于生产所述抗体分子的方法，国内优先权专利201811060341.2申请于 2018.11.09 。目前已经有JNJ的Daratumumab、Sanofi的Isatuximab-irfc上市。 多发性骨髓瘤特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)的过度生成，极少数患者是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制，因此容易出现各种细菌性感染。中国国内发病率估计为2至3人/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁，多为>60岁的老人。目前，中国国内预计有7万左右的患者，全球大概每年新增8万多患者。多发性骨髓瘤在各种血液瘤中占比约10％左右。随着老龄化趋势的加重，患者的数量有进一步加剧的趋势。 目前，多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，现有主要的治疗手段包括：骨髓移植、多重小分子药物化疗，尤其是卡非佐米(carfilzomib)为代表的蛋白酶抑制剂，和来那度胺(lenalidomide)为代表的免疫调节剂，大大延长了MM患者的生存期。但是，该病最后几乎都会复发，复发后平均生存周期仅9个月左右。在复发性或难治性MM患者(Refractory multiple myeloma，RRMM)身上，单用Janssen公司的达雷木单抗(Daratumumab，Dara)表现出良好效果，因而被FDA视为突破性药物，并于2015年11月获批上市，用于RRMM患者的治疗。目前在开展多个Dara和小分子联用的临床试验，Dara和小分子药物的联用可以大大提高临床疗效。 CD38是具有256氨基酸胞外域的II型跨膜多功能蛋白。一方面，通过间接方式证明CD38通过配体CD31发挥横向信号传递的作用，可引起细胞粘附，在淋巴细胞活化和B细胞分化等方面起作用，但是该功能未有生化方面的直接证据。另一方面，CD38具有环化酶及水解酶的功能，可以通过环化酶的作用促进NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化成cADPR(环腺苷二磷酸核糖)，也可以通过cADPR水解酶作用，促进cADPR转化成ADPR(二磷酸腺苷核糖)。CD38可以调节Ca2+流，也可以促进细胞产生腺苷从而抑制免疫，Ca2 +...

昨日，豪森JAK抑制剂公开——《含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药及其制备方法和应用》，涉及一种 含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药 、其制备方法和应用。 —————————————————————— 2021.1.21，豪森申请HS-10360拟用于治疗炎症性肠病（IBD）临床试验申请，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。 2021.7.14，豪森公示启动HS-10360在健康受试者中剂量爬坡试验。 优选前药实施例42 的活性代谢物(Tofacitinib，Pfizer)在小鼠的 血液暴露量小于 单次灌胃给予Tofacitinib的血液暴露量；实施例42的活性代谢物(Tofacitinib)在 肠道组织暴露量大于 单次灌胃给予Tofacitinib的肠道组织暴露量； 实施例1的活性代谢产物SHR0302（恒瑞子公司瑞石）在血液暴露量极低，而在肠道组织中具有较高的暴露量。 托法替布前药实施例42 根据相关文献报道，实施例42在小鼠灌胃给药后， 由β-D-葡萄糖苷酶酶切 ，释放出活性药Tofacitinib。前药实施例1和实施例42的分子量比对应的活性代谢物分子量大，如果小鼠灌胃给药相同摩尔比的前药和对应的活性代谢物，前药(实施例1和实施例42)可实现活性药物在靶器官(回、结肠)的富集，并能极大的减少对应活性代谢物(SHR0302和Tofacitinib)在血液的暴露量。 SHR0302前药实施例1 以下部分内容摘自专利原文： Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。 ...

该专利（CN201810717585.5）申请于 2018年7月 3日，是 恒瑞医药 继 TLR7激动剂 之后又一款Toll样受体激动剂，该系列吡啶并嘧啶类化合物，其对TLR8具有较好的激活作用，而对TLR7没有激活作用，因此可以被开发为 TLR8选择性激动剂 ，而用于治疗和/或预防与TLR8活性相关的各种疾病。 Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要受体。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。 在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR8是TLRs亚组(TLRs 3、7、8和9)的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR8在人身上主要通过单核细胞、NK细胞和髓样树突细胞(mDC)表达。TLR8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ。 TLR8在机体的固有免疫和获得性免疫都起着重要的作用。TLR8激动剂作为免疫调节剂，可以用于各种不同的与免疫相关的疾病的治疗，如卵巢癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。 由于TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8激动剂在大多数情况下也是TLR7激动剂。因此TLR8和TLR7的双重激动剂在很多专利里都有报道，如WO2009111337、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2013033345和WO2017046112。TLR8选择性的激动剂报道的比较少，主要有VentiRX公司的VTX-23...