Pharmews

​近日， 恒瑞医药 在ct.gov上公示最新临床研究方案肺癌患者中 阿帕替尼与吉非替尼 的DDI研究（NCT04390984），共计招募18位受试者，公示临床研究目的为： The primary objective of the study was to assess the effect of gefitinib on the pharmacokinetics of apatinib mesylate in lung cancer patients. The secondary objective of the study was to assess the pharmacokinetics of gefitinib, and to assess the safety of apatinib mesylate and gefitinib administered in lung cancer patients. CDE年初也公示了最新的临床默示许可（CXHL1900324/5），即甲磺酸 阿帕替尼片与吉非替尼片联合用于一线治疗IIIB-IV期EGFR基因突变型非鳞非小细胞肺癌 ，对应申请日为2019.10.30。 附： 此前中山大学肿瘤防治中心的片子曾公示N=12的研究结果（NCT02824458），ORR=83.3%，DCR=91.7%，mPFS=19.0个月（500mg, QD 阿帕替尼+250mg, QD 吉非替尼）vs 13.4个月（250mg, QD 阿帕替尼+250mg, QD 吉非替尼），并在去年底发表ACTIVE protocol（ 10.1186/s40880-019-0414-4 ），显示该临床研究招募完成随访中。 有兴趣可以看看这个 贝伐珠单抗联合吉非替尼 以及 贝伐珠单抗联合厄洛替尼 的研究。 2020.11.29更新： 近日，最新专利公开《一种降低阿帕替尼临床毒性的方法》显示，该方法具体为将吉非替尼与阿帕替尼或其药用盐联用，从而降低阿帕替尼的AUC、增强阿帕替尼的清除率、降低阿帕替尼的不良反应。

本发明属于医药领域，涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。 疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂，按照病因分类主要分为外伤性疼痛，病理性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，复合因素引起的疼痛；按照病程分类主要可分为短暂性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分类可分为微痛，轻痛，甚痛，剧痛；按照解剖部位主要可分为头痛，颌面部痛，项枕部疼痛，颈肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛，中枢性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。 阿片类药物是临床常用的镇痛药物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员，参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型：μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)，κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现，MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强，因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂，有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等，但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受，依赖和成瘾等严重副作用，目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂，其结构如下所示： WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。 基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究，打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用，现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用，共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy and Pharma...

本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法，其在制备用于治疗癌症等疾病的药物中的用途。 盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是一种烷化抗肿瘤药物，在美国由Cephalon公司开发并上市，商品名为 剂型有冻干粉制剂以及浓缩液制剂，临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。 盐酸苯达莫司汀具有多种晶体形式。CN101980698A公开了盐酸苯达莫司汀的1、2、3和4晶型。其中1、3和4晶型是无水物形式，2晶型是一水合物形式。CN102351799A公开了盐酸苯达莫司汀的晶体I晶型。通过对专利报道的这些盐酸苯达莫司汀晶型进行研究，发现这些晶型大多为条状或粉末状晶体，普遍存在流动性差、稳定性不高的问题，这些缺点增加了制剂产品的制备难度。 目前暂未见恒瑞提交该产品临床申请。

专利（ 201711107331.5 ）公开涉及 CD96抗体 以及其抗原结合片段，进一步地，本公开还涉及包含所述CD96抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，本公开还涉及包含所述CD96抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为CD96相关疾病诊断剂和治疗药物的用途。 这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。 1992年，Wang及其同事发现并且克隆了一种新的细胞膜型分子，当时将其命名为Tactile(T cell activation increased late expression)。随后，在人类白细胞分化抗原协作组会议上将该分子命名为CD96。CD96分子表达于正常T细胞、T细胞克隆以及某些转化的T细胞上。外周血T细胞表达低水平的CD96分子，活化后其表达明显上调，并在刺激后第6～9天表达达到高峰值。在同种异体抗原刺激的条件下，NK细胞上CD96的表达也发生上调。CD96属于免疫球蛋白超家族，胞膜外区包含3个免疫球蛋白样结构域，共有15个N-连接糖基化位点，还有1个高度O-连接糖基化富含丝/苏/脯氨酸残基的茎状结构域，跨膜区有24个氨基酸残基，胞质区含44个氨基酸残基，并有一个富含碱性/脯氨酸的区域。自克隆CD96分子后的十多年间，由于不清楚其配体，该分子的研究无明显进展。CD96在造血和非造血细胞系中表达十分广泛。CD96也表达于正常人CD4 +T细胞、CD8 +T细胞、单核细胞和NK细胞。在PHA刺激后，CD4 +T细胞、CD8 +T细胞和NK细胞上CD96表达明显上调，证实CD96是一种活化表达增加的分子。但PHA对单核细胞CD96的表达上调作用不十分明显，提示不同细胞上CD96分子的表达调节具有不同特点。直到2004年，Fuchs及其同事发现NK细胞可通过CD96识别PVR(CD155)，促进NK细胞对表达CD155靶细胞的黏附，促进NK细胞的细胞杀伤活性并可介导靶细胞表面上CD155的内化。由于PVR(CD155)高表达于某些肿瘤细胞，这一受体系统可能在NK细胞对肿瘤的识别和杀伤中起重要作用。然而，迄今为止对CD96表达和功能的认识还十分有限。相信随着对该分子功能的不断认识，CD96必将会引起人们更多的关注。 CD96分子胞质区带有一个免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM)，其在种属间具有很高的保守性。一般认为IT...

In 2019.5.5, the NDA left CDE to NMPA for the final approval. Finally it will be approved in the coming days soon.

日前，恒瑞公开旗下抗CSF-1R抗体专利，发明涉及一种对人CSF-1R受体具有免疫反应性的抗CSF-1R抗体，以及其抗原结合片段，包含所述抗CSF-1R抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，以及包含人抗CSF-1R抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。 目前抗CSF-1R抗体已经有Five Prime在研，并与BMS达成合作协议共同开发Cabiralizumab，处于临床II期研究阶段，针对临床有效治疗手段缺乏的胰腺癌，上月开启针对外周T细胞淋巴瘤II期临床。 回到专利上面来，本发明一些实施方案提供一种抗CSF-1R抗体或其抗原结合片段，其包含： 抗体轻链可变区，所述的抗体轻链可变区包含至少1个选自如以下序列所示的LCDR：SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:96；和 抗体重链可变区，所述的抗体重链可变区包含至少1个选自如以下序列所述的HCDR：SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:95，SEQ ID NO:97或SEQ ID NO:98。 专利实施例中，以Five Prime的FPA008为参照抗体进行了初步的筛选： 将其中9株抗体与FPA008的IC50结果进行对比 体外结合亲和力和动力学实验结果如下 C11和C19进行人源化 亲和力动力学实验 huC11的体外阻断功能活性实验 huC19及其突变体huC19I的体外阻断功能活性实验 C19I与FPA008在人源化肿瘤模型给药实验结果 在Macrophage-PBMC-MDA-MB-231肿瘤模型中，CSF1R抗体huC19I表现出抗肿瘤作用： 各组终末平均肿瘤体积分别为：294.32mm、230.46mm、131.19mm；FPA8组和huC19I组抑瘤率(TGI)分别为22.62％和55.95％。各给药组均没有出现明显的NCG小鼠体重下降情况，表明NCG小鼠对该剂量下的CSF1R抗体耐受性良好。 ...

近日恒瑞公示其恒格列净第20个临床试验方案，即与地高辛合用的药物相互作用研究，该方案为该产品第20个临床研究，该产品专利自2020年申请，首个临床开展于2014年的单次爬坡试验，用于2型糖尿病的单药III期临床最早在2017年5月公示，与二甲双胍联用的III期临床则于同年8月份公示，与此前撤回重报的瑞格列汀联用临床则于2018年4月份公示。 作为国内研发进度最快的SGLT2抑制剂，恒格列净已经有三个不同的用药方案进入临床研究阶段，而目前国内已经有卡格列净、恩格列净和达格列净三个SGLT2抑制剂获批上市，而且近日辽宁省集采网站显示，卡格列净和恩格列净均做出了主动降价40%的申请，当然辽宁并非个例，将来三个产品为了未来的市场争夺将会展开更多的主动降价，而届时晚上市的产品市场渗透率能拿到多少？ 还有，最近首个SGLT1/2抑制剂用于I型糖尿病已经在欧洲获批，除了I型糖尿病，Sanofi还觊觎着市场更加广阔的II型糖尿病，国内III期临床研究已经于2018年10月份开始，同时国内厂家上海研健已经申报国产SGLT2抑制剂YG1699（自豪森引进）已经完成IND，有望于今年初开展临床，但暂时仍未见其临床方案公示。