国匡医药公开IKZF2降解剂专利

  近期，国匡医药科技有限公司公开了其IKZF2降解剂专利（WO2023155710），该专利涉及“一类IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF2降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)相关疾病或障碍。”

实施例中对比了与DKY709在1.0μM下对IKZF2的降解活性，即除DKY709的对IKZF2的降解率小于等于10％以外，其他化合物的降解率均超过80％。

DKY709为诺华开发的首个进入临床的IKZF2降解剂，但这首个非IMiDs在研的分子胶似乎已经折戟，诺华似乎已经放弃了了单药和联合PD-1用于实体瘤的临床，但也有其他企业公布研发方向，包括BMS、Gilead、Plexium等。

从国匡医药申请的专利来看，此前就有关于PROTAC制备工艺专利，再往前，国匡与阿诺医药还达成过IDO抑制剂的合作，不过次年就因为纠纷出现在法院文书网的公开信息中。

“

IKZF2又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C2H2锌指和2个C端C2H2锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。

研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4+T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF2在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF2的强制表达可促进未成熟的CD4+T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4+T细胞的免疫抑制功能。

同时，研究表明，IKZF2在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。

目前，CTLA-4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA-4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD-1和抗CTLA-4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。

IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答仅仅限制在肿瘤内或肿瘤附近区域，从而为癌症治疗提供一类可能更耐受且毒性更小的治疗药物。

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Reference:

Novartis https://www.novartis.com/research-development/novartis-pipeline?search_api_fulltext=DKY709

中国网财经 http://m.gxfin.com/article/finance/default/default/2021-10-18/5674512.html