近期正大天晴药业公开了HPK1抑制剂的专利（WO2023160577），“本申请涉及含有吡咯啉酮的稠合双环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病(例如癌症)中的用途”。
该专利具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，对该专利涉及的化合物进行HPK1体外激酶抑制活性检测，IC50值在个位数范围，对Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性检测结果显示，IC50大部分＜50nM。其中部分实施例结构如下图：
此前中国生物制药曾对Treadwell进行战略投资，就其肿瘤药HPK1抑制剂达成合作意向，获得该产品的中国开发选择权，目前该产品尚处于临床1/2期临床阶段（启动于2020年）：
In the efficacy evaluable population (N=31), 2 patients achieved partial response as best response. Both of responses were in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) patients previously treated with pembrolizumab. One patient was treated as a monotherapy (400 mg) and the other treated in combination (60 mg + pembrolizumab) with 36% and 81% reduction in target lesions, respectively. Nine patients had best response as stable disease and stayed on study for at least 4 cycles. The most common treatment emergent toxicities of any grade, which occurred in greater than 10% of patients, were diarrhea (61%), fatigue (39%), nausea (33%), decreased appetite (30%), vomiting (26%), dehydration (17%), ALT increase (15%). dyspepsia (15%) and back pain (11%).
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造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1,HPK1)，又称有丝分裂原激活蛋白激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是一种哺乳动物Ste20相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于微管相关蛋白，也是有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase，MAP4K)家族成员之一，该家族中还包括GCK/MAP4K2，GLK/MAP4K3，HGK/MAP4K4，KHS1/MAP4K5以及MINK1/MAP4K6五种亚型；不同于其他五种MAP4K亚型在组织细胞中的广泛表达，HPK1仅表达于造血组织细胞中，其可以通过介导多种细胞信号通路(包括MAPK信号、抗原受体信号和细胞因子信号等)，参与调节包括淋巴细胞在内的造血系统的信号传导。
研究发现，HPK1主要通过c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和细胞外信号调节激酶(Extracellular regulated protein kinases,ERK)信号通路发挥作用，抑制免疫细胞反应。在T细胞中，T细胞受体(T cell receptor,TCR)蛋白活化后，HPK1与大量TCR相互作用，并被酪氨酸激酶Lck和Zap70磷酸化，活化后的HPK1进一步磷酸化T细胞受体适配器蛋白SLP-76，为负调节因子14-3-3建立一个对接位点，最终破坏TCR信号复合物(lato-gads-SLP76)的稳定，并阻碍下游丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号的传递，负向调节TCR信号传导，继而抑制T细胞增殖。在B细胞中，同样存在着类似的负反馈机制，B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通过HPK1介导的磷酸化和活化的B细胞连接蛋白(B-cell linker protein,BLNK)，进而阻碍下游信号传递，抑制B细胞增殖。除此以外，HPK1对NK细胞(Natural killer)和树突状细胞(Dendritic cells,DC)同样存在着负反馈调节作用。
目前针对HPK1靶点尚未有药物上市，本领域仍需开发具有选择性抑制活性、或更好的药效学、或更好的药代动力学的化合物。
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Reference:
Treadwell Therapeutics https://treadwelltx.com/news/treadwell-therapeutics-announces-a-presentation-at-the-2022-sitc-annual-meeting-featuring-a-clinical-trial-update-on-cfi-402411-a-first-in-class-hpk1-inhibitor/
Pharmacircle https://www.cmocro.com/news_detail/Invox_Pharma_entered_an_Option_to_In_License_HPK1_with_Tread/719209/index.html
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