近日，四川海思科制药公开了一项专利《一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用》（WO2021093758），本发明的目的之一在于提供一种KRAS G12C蛋白的抑制剂，该专利要求的优先权最早申请于2019年11月。
附：百济神州/加科思/正大天晴/贝达药业/信达生物/泽璟医药专利公开内容报道
本发明涉及通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、共晶或药学上可接受的盐，及其中间体和制备方法，以及在制备预防或治疗与KRAS G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
结构通式：
| 结构通式 |
实施例化合物：
| 实施例结构式 |
体外活性数据：
本发明实施例化合物具有良好的抑制KRAC G12C激酶活性作用，本发明实施例化合物4-1对人肝微粒主要代谢酶亚型无明显抑制(IC 50大于10μM)，且与MRTX849相比，对CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M亚型代谢酶的抑制作用明显降低；与MRTX849相比，本发明实施例化合物4-1对hERG钾通道电流抑制作用明显降低。
| 序号 | 化合物编号 | IC 50(μM) |
| 1 | 化合物4-1 | 0.041 |
| 2 | 化合物5-1 | 0.008 |
| 3 | 化合物6-1 | 0.050 |
| 4 | 化合物8-1 | 0.027 |
| 5 | 化合物9-2 | 0.010 |
| 化合物编号 | IC 50(μM) |
| 化合物4-1 | 4.51 |
| MRTX849 | 1.60 |
“
RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。
RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828-851)，例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变，占到所有RAS突变的86％。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS G12C突变(39％)，KRAS G12V(18-21％)和KRAS G12D(17-18％)突变。
自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810–1818)。在KRAS G12C突变蛋白中，鉴定发现紧邻GTP/GDP-RAS结合口袋处出现了一个“结合口袋II”(Nature.2013,503,548-551)，可以作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂的结合位点。
”
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