近日，信达生物公开其Kras G12C抑制剂专利（WO2021068898），申请号为201910959491.5的发明专利申请以及2019年11月15日在中国提交的，名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201911120362.3的发明专利申请的优先权，发明人：张龙/ZHANG, Long、宋国伟/SONG, Guowei、杨智亮YANG, Zhiliang。
本发明属于医药化学领域，涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物和/或用于诊断上述疾病的造影剂和/或示踪剂中的用途。
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RAS代表一组具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质，其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时，其处于静止或关闭位置，并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时，诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下，将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP，从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质，其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号，该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。
关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战，究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强，能够达到皮摩尔级别，并且细胞内GTP浓度较高，因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合；同时，RAS蛋白的表面比较平滑，缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前，针对RAS靶点信号通路抑制剂的研究主要集中在以下几个方面：直接作用于RAS蛋白、阻止RAS与GTP的结合、作用于上下游信号、抑制RAS与效应蛋白的相互作用、减少RAS的定位、抑制GTP酶的活性以及合成致死等。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为其与许多类型的癌症有关。RAS基因的三种主要同种型(isoform)(HRAS、NRAS或KRAS)中的任何一种发生突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。研究发现，大约30％的人类肿瘤在RAS基因中携带一些突变。引人注目的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，发生在NRAS和HRAS家族成员中的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。除此之外，KRAS的突变最常见于结直肠癌(45％)、肺癌(35％)以及胰腺癌(95％)。最常见的KRAS突变位于P环中的残基G12和G13以及残基Q61。研究表明，RAS基因的突变与许多癌症有关，并且99％的突变都发生在12和13位上的甘氨酸以及61位上的谷氨酸(参见Y.Pylayeva-Gupta,et al.,RAS oncogenes:weaving a tumorigenic web[J],Nature reviews cancer,2011,11:761-774)。
G12C蛋白是一种KRAS基因发生G12C突变(简称KRAS G12C)后产生的蛋白，具体为12位由甘氨酸(G)突变为半胱氨酸(C)。KRAS G12C是KRAS基因中发生率最高的一种突变形式，在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生，以及几乎100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中已经发现这种突变。近年来，针对G12C蛋白已经开发出一系列抑制剂。例如，Nature报道了一种带有亲电基团(如乙烯磺酰基、丙烯酰基)的抑制剂，共晶结果显示出一个之前从未发现过的变构结合口袋，其可以导致RAS中Switch I及Switch II结构的改变，可以减弱KRAS(G12C)蛋白和GTP的结合(参见J.M.Ostrem,et al.,K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J],Nature,2013,503:548-551)。Cell报道了一类化合物，其具有更好的抑制G12C蛋白的作用，并且在小鼠体内实验中也获得了较好的结果(参见M.R.Janes,et al.,Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor[J],Cell,2018,172(3):578-589)。部分候选化合物也已经进入了临床研究并取得了初步的临床疗效，如Mirati公司的MRTX849和Amgen公司的AMG-510等。
尽管针对KRAS G12C靶点已有一些候选化合物进入临床研究阶段，但早期的候选化合物普遍存在一些制约其成药性的问题，例如活性较低，临床用药剂量过大，代谢过快，存在较高的肝首过效应等。因此，仍然需要开发一些具有更高的活性、更好的药代特性或者能够通过血脑屏障的新型化合物，以便进一步提高疗效，更好地满足临床需求，应对大量出现的脑转移患者(大约40％的非小细胞肺癌患者会出现脑转移进展，但包括MRTX849和AMG-510在内的现有临床候选化合物均把这些患者排除在外)，更广泛地惠及癌症病人。
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