近日，加科思公开其KRAS G12C抑制剂专利《KRAS突变蛋白抑制剂》，本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂，具有良好的抑制肿瘤增长的活性，并且具有良好的安全性。该专利要求2019年8月申请的专利202010781563.4优先权。
根据报道此前KRAS G12C抑制剂结构如下，另外正大天晴以及贝达药业专利此前已报道。
RAS代表一组189个氨基酸的单体球状蛋白质（21kDa分子量），其与质膜密切相关的，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分了开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情形下，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质（其“下游靶标”）相互作用并将它们激活CRAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞发出信号，告诉其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。
在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性一鸟嘌呤核苷酸结合及水解（GTP酶反应〕。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为约21一25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环）。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的（甘氨酸12、苏氨酸26和賴氨酸《6）。G结构域还含有所谓的开关1（残基30一40）和开关Il（残基60一76冫区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。关键的相互作用是由苏氨酸一35和甘氨酸一60与GTP的丫一磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区处于其活性构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成非活性GDP构象。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。RAS基因的三科主要亚型田R訃、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。发现所有人类肿瘤中有约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25一30的肿瘤中检到KR突变。相比之下，在NR虾和HRAS家旅成员中致癌突变的发生率要低得多（分别为8和3％）。最常见的KR虾突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
G12C是KRAS基因的频繁突变（甘氨酸一12突变为半胱氨酸）。己经在约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生以及在丿I乎10C％的MYH相关息肉病（家族性结肠癌综合征）中发现了这种突变。然而，用小分了靶向该基因具有挑战性。
因此，尽管在此领域中己取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本发明满足此需求并提供进一步的相关优点。
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