近日，正大天晴公开公开CDC7抑制剂专利——《作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物》，本申请要求于2019年05月30日向中国国家知识产权局提交的第201910464384.5号中国专利申请，2019年06月06日向中国国家知识产权局提交的第201910491339.9号中国专利申请，2019年11月18日向中国国家知识产权局提交的第201911128459.9号中国专利申请的优先权和权益，以上所有申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请涉及一类作为Cdc7抑制剂的四并环类化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
临床目前有武田的Simurosertib（TAK-931）在研，于2017年开启的NSCLC的II期临床已公示结束，未启动III期临床，且在最新的Pipeline中未再出现，结构如下：
| CTTQ通式 |
实验例1：检测化合物对Cdc7/DBF4酶活性的抑制效应
实验例2：检测化合物对Colo205细胞活性的抑制效应
实验例4：化合物对人结直肠癌细胞SW620裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
附：
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Cdc7是丝氨酸/苏氨酸激酶,其最早于1974年在酿酒酵母中发现，此后科学家们在其他真核生物里也发现了与其同源的蛋白质。不同物种的Cdc7在结构上都存在着一定差异，但它们之间的功能却极其相似，一方面是通过磷酸化DNA复制起始物一个重要元件微染色体维持蛋白(MCM蛋白)，从而激活MCM促进复制起始复合物的形成，另一方面也可作为细胞周期S期检验点的重要调控因子来控制细胞周期的顺利进行。
人类细胞里Cdc7的同源蛋白——huCdc7是20世纪90年代后科学家们才发现的。huCdc7在人类几乎所有的组织细胞中均有表达，但人们发现，在人类多种肿瘤细胞里huCdc7均出现异常高表达，这种异常高表达与肿瘤的异常增殖、转移以及抗化疗药物性之间都显示出很高的相关性，因此huCdc7也就成为了目前肿瘤研究的重要标记和靶点。
huCdc7在正常细胞周期中表达水平是不变的，并且受到细胞周期中一些因子和辅助蛋白调控，因此处于一种动态平衡状态。在肿瘤细胞里由于细胞周期发生紊乱，huCdc7是处于异常表达和过度激活状态。Hess等研究表明，由于huCdc7在多种肿瘤细胞里过表达，过表达的huCdc7可促进肿瘤细胞的重要标记MCM2的过度活化，因而促进了肿瘤细胞的异常增殖。同时，他们还发现huCdc7在所有转移肿瘤细胞里也都显示出高表达，这也提示huCdc7的异常高表达与肿瘤细胞的转移可能有密切的联系。Nambiar等最近发现在多个皮肤黑色素瘤细胞系里huCdc7辅助蛋白ASK也是呈高表达状态，这也进一步增强huCdc7在肿瘤细胞里的活性。此外，huCdc7的异常高表达和激活对肿瘤细胞化疗药物抗性也起到很关键的作用，Tenca等用化疗药物Hu和etoposide处理肿瘤细胞后发现huCdc7大量表达并具有很高的活性，研究指出huCdc7是通过磷酸化MCM2和MCM4的多个氨基酸位点来抑制二者活性从而减少肿瘤细胞受到的损伤。
TAK-931是一种Cdc7抑制剂，目前已经处在临床二期因此研制新一代代谢稳定的Cdc7抑制剂，在临床上有需求。
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