近日，科伦博泰公开STING激动剂专利——《苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 发明领域》，该专利申请于2019年4月30日，这类化合物对STING信号通路具有很强的激动作用，因此具有更好的肿瘤治疗效果。本发明的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。
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STING(Stimulator of interferon gene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclic dinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；Science Signaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STING介导的I型干扰素信号通路是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤，而在肝细胞癌、胃癌及结直肠癌等多种肿瘤组织中，STING低表达促进肿瘤免疫耐受和/或免疫逃逸的发生。大量研究表明，STING激动剂具有显著抗肿瘤活性。例如，STING激动剂(ADU-S100)在小鼠模型中能够抑制二次接种移植瘤的生长，长时间逆转肿瘤免疫耐受现象，抑制肿瘤复发。
目前，已公开的STING激动剂主要是具有环二核苷酸类似物结构的化合物。如MIW815(ADU-S100)已进入临床1期，
因此，STING激动剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效的STING激动剂。
专利通式化合物如下：
| 化合物编号 | EC 50(μM) | E max(OD 620nm) |
| 1 | 0.00057 | 1.54 |
| 2 | 0.457 | 1.82 |
| 3 | 0.00358 | 1.92 |
| 4 | 0.03546 | 1.97 |
| 5 | 0.0014 | 1.94 |
| 6 | 0.0745 | 1.88 |
| 8 | 0.05534 | 1.73 |
| 23 | 0.9743 | 1.74 |
| 对照化合物1 | 3.88 | 2.03 |
| 对照化合物2 | 4.95 | 1.49 |
结果表明化合物1、2、3、4、5、6、8和23对THP1-Blue TM ISG细胞中STING介导的干扰素(Interferon，IFN)信号通路具有很强的激动作用。
| 化合物编号 | EC 50(μM) | E max(pg/ml) |
| 4 | 5.57 | 908.0 |
| 6 | 1.82 | 829.6 |
| 8 | 1.25 | 917.1 |
| 对照化合物1 | 13.99 | 1476.6 |
| 对照化合物2 | 16.83 | 1373.9 |
| 化合物编号 | EC 50(μM) | E max(pg/ml) |
| 4 | 3.60 | 1082.21 |
| 6 | 3.80 | 1012.51 |
| 8 | 0.56 | 1176.75 |
| 对照化合物1 | 2.74 | 1248.94 |
| 对照化合物2 | 24.60 | 1106.15 |
| 化合物编号 | IC 50(nM) | K i(nM) |
| 4 | 32.24 | 16.12 |
| 6 | 9.10 | 4.55 |
| 8 | 0.139 | 0.069 |
| 对照化合物1 | 948.6 | 474.3 |
| 对照化合物2 | 3782 | 1891 |
表5 受试化合物6、8给药不同天数对MC38同种移植瘤模型的抑瘤效果(肿瘤体积)
实验结果显示，化合物6在10μg单位剂量下瘤内注射时(i.t.,BIW×2)，对该模型给药侧肿瘤的抑瘤效果显著，给药后第18天肿瘤体积TGI为106.24％(P＝0.0007)，对不给药侧肿瘤同样有抑瘤效果，不给 药侧肿瘤体积TGI为51.09％(P＝0.055)。化合物8在10μg单位剂量下瘤内注射时(i.t.,BIW×2)，对该模型给药侧和不给药侧的肿瘤均有显著抑瘤效果，给药后第18天给药侧肿瘤体积TGI为200.00％(P＝0.0006)，不给药侧肿瘤体积TGI为58.09％(P＝0.025)。
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