近日，恒瑞医药公开MCL-1抑制剂专利——《吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用》，该专利最早申请于2019年4月30日，涉及一种通式(I)所示的吲哚类大环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MCL-1抑制剂的用途，和其治疗肿瘤、自身免疫性疾病或免疫系统疾病的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
目前国内药企有亚盛医药AS00491和APG3526处于临床前研究阶段。
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肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点就是细胞凋亡受到抑制，从而赋予了他们更大的生存优势。细胞凋亡也称为程序性死亡，可分为外源性凋亡和内源性凋亡。其中内源性凋亡是癌症发生发展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是内源性凋亡的重要调节因子。
BCL-2家族蛋白主要存在于线粒体膜上，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的时候，会形成多聚体空洞，使细胞线粒体膜的通透性增加，促进细胞色素C等释放到细胞质中，导致细胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3结构域。在细胞存活的状态下，BH3-only蛋白(如Bim)与抗凋亡蛋白结合。当细胞受到外界压力时，结合的平衡被打破，BH3-only蛋白被释放出来与线粒体上Bax结合，促进Bax/Bak形成多聚体，促进细胞色素C和SMAC释放到细胞质中，激活下游凋亡通路。
现有的临床数据表明MCL-1在多种肿瘤内出现过表达，例如在55％的乳腺癌以及84％的肺癌样品中检测到MCL-1过表达。在多发性骨髓瘤样品中中，随着癌症恶化程度的增加，MCL-1表达明显提高，但是BCL-2的表达没有变化。此外MCL-1表达量与病人的存活率负相关。在乳腺癌和多发性骨髓瘤病人中都观察到了MCL-1高表达伴随着更低存活率。由此可见MCL-1是一个重要的肿瘤治疗的靶标。
诺华(Novartis, MIK665)、安进(Amgen, AMG397)以及阿斯利康(AstraZeneca, AZD5991)都开发了针对MCL-1的小分子抑制剂（结构见文末），但现在还处于临床阶段，因此需要进一步开发MCL-1抑制剂药物。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
化合物通式如下
化合物1-8结构如下：
MCL-1抑制剂可与MCL-1蛋白结合来阻止MCL-1与Bim蛋白的结合。本实验通过HTRF的方法检测MCL-1和Bim蛋白的结合来评价MCL-1抑制剂与MCL-1蛋白的结合能力，并根据Ki大小评价化合物的活性。
本公开化合物与MCL-1蛋白的结合能力可通过以上的试验进行测定，测得的Ki值见表1。
结论：本公开化合物与MCL-1蛋白具有较强的结合能力，能很好的抑制MCL-1与Bim蛋白的结合，光学活性对化合物活性有一定影响。
细胞增殖实验通过检测细胞内ATP含量，根据IC 50大小评价本申请化合物对AMO-1和MV-4-11细胞增殖的抑制效果。本公开化合物对AMO-1和MV-4-11细胞增殖抑制可通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表2。
附：
在研MCL1抑制剂结构
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