近日,恒瑞医药公开双功能融合蛋白专利<双功能融合蛋白及其医药用途>，本公开涉及一种特异性结合PD-L1和CD47的双功能融合蛋白、包含所述双功能融合蛋白的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。
该专利申请于2019年3月，申请人为江苏恒瑞医药、上海恒瑞医药，201910168433.0/201910437477.9。
“程序性死亡分子1(programmed death-l,PD-l)是1992年发现的表达在T细胞表面的一个蛋白受体，参与细胞的凋亡过程。PD-l属于CD28家族，与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T Iymphocyte antigen 4,CTLA-4)具有23％的氨基酸同源性，但其表达却与CTLA-4不同，主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上。PD-1有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。而PD-L2的表达相对较局限，主要表达在抗原呈递细胞上，如活化的巨噬细胞和树突状细胞。
新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。由于PD-L1起到着第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，所以阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个非常有潜力的新兴靶点。
细胞表面蛋白CD47在许多肿瘤类型上表达或过度表达，包括急性骨髓性白血病，B细胞非霍奇金淋巴瘤的多种亚型，以及许多人类实体瘤细胞。CD47与巨噬细胞上的信号调节蛋白α(SIRPα)结合，是肿瘤细胞表面的“不吃我”信号。最近的数据表明抗CD47抗体也有助于提高免疫耐受性小鼠中有效的抗肿瘤T细胞应答。因此，抗CD47抗体是调节先天免疫系统和适应性免疫系统的新一类免疫检查点抑制剂。
目前已有相关的CD47专利，如WO2016065329、WO2016109415、WO2014087248、WO2014093678、CN107849143A、CN108350048、CN106535914、WO2016023001A、CN107459578A、CN2017110167989等。例如，WO2016023001A（ The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University）中描述了包含高亲和性PD-1模拟肽和特异性结合CD47的高亲和性SIRP-α的多特异性PD-1模拟肽及其用途；CN107459578A（泰州迈博太科药业有限公司）中描述了一种包含SIRPα突变体和抗PD-L1抗体的靶向CD47分子与PD-L1分子的重组融合蛋白；CN201711016798.9（江苏西迪尔生物技术有限公司）公开了包含SIRPα的胞外部分和PD-1的胞外部分的多功能融合蛋白。
然而，目前临床前和临床研究许多疗法是针对CD47/SIRPα相互作用的，包括抗CD47抗体、SIRPα受体蛋白和工程SIRPα受体蛋白、抗SIRPα抗体和双特异 性抗体等，并没有关于包含SIRPγ肽的多特异性融合蛋白的相关报道。
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