近日恒瑞医药公开最新ATX抑制剂专利，用于治疗治疗癌症或纤维变性疾病或病症，该专利最早申请于2019年3月份。
本公开属于医药领域，涉及一种稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合芳香环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂治疗癌症或纤维变性疾病或病症的用途。
“自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)又称ENPP2，是一种分泌性的酶，主要是在癌细胞、肺部的支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中高表达。ATX于1992年首次从黑色素瘤细胞中分离出来(Stracke,M.L.等人,J.Biol.Chem.1992,267,2524-2529)，属于ENPP家族七名成员之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers,H.M.H.G.等人,Chem.Rev.2012,112,2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，并且主要将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline，LPC)转化为具有生物活性的脂质溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一种脂类，在血浆中主要是LPA 16:0、LPA 18:1、LPA 18:2、LPA 20:4(Bandoh,K.等人,FEBS Lett.2000,478,159-165)。LPA通过细胞表面的六个受体蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用(Lin,M.E.等人,Prostaglandins Other Lipid Mediators 2010,91,130-138)。LPA受体家族可以进一步分为两大类：(1)EDG受体家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受体家族LPA4-6。二者相似度低于40％(Zhao,Y.等人,Cel Signaling 2009,21,367-377)。每个LPA受体通过特定的G体蛋白介导一系列的细胞信号级联作用。主要的信号通路包括蛋白激酶(MAPK)活化、抑制腺苷酸环化酶通路、花生四烯酸释放、激活PI3K-AKT通路、调控细胞凋亡和存活；活化Rho、Rock、Rac和Ras信号通路(Mills,G.B.等人,Nat.Rev.Cancer 2003,3,582-591)。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，导致它与很多严重疾病有着重要联系，主要包括癌症、纤维化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神经系统及心血管疾病(Nicolas,D.等人,US8993590B2)。实验证明ATX与肿瘤细胞的侵袭及转移过程有关，如在卵巢癌(Vidot,S.等人,Cel Signal,2010,22,926-935)、乳腺癌(Panupinthu,N.等人,British Journal of Cancer 2010,102,941-946)、前列腺癌(Nouh,M.A.等人,Cancer Sci.2009,100,1631-1638)、肝细胞癌(Wu,J.等人,Mol Cancer,2010,9,71)及肺癌(Xu,X.等人,Cancer,2010,116,1739-1750)的肿瘤组织都可以观察到ATX的过表达。而由其产生的LPA通过增加细胞运动性和侵袭性促进肿瘤形成。因此，ATX抑制剂可以阻止LPA的产生，有治疗多种疾病的潜力。
IPF(特发性肺纤维化)是ATX-LPA信号通路中一个很重要的研究领域，它是肺部的一种进行性、慢性的、纤维化性疾病。IPF的发病机制普遍认为是通过反复的刺激肺泡细胞，导致肺泡上皮细胞被激活，从而分泌一些促纤维化生长因子(TGFβ,PDGF,FGF...)和促纤维化的细胞因子，这些因子会将成纤维细胞募集到肺泡表面沉积和激活，进一步导致胶原的沉积和细胞外基质的沉淀，胶原的产生和基质的改变也会反过来促进这些因子的产生，而这些因子也会反过来进一步促进肺泡上皮细胞的激活，从而恶性循环，最终导致肺纤维化。与IPF相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平显著增加(Tager,A.M.等人,Nat.Med.2008,14,45-54)。通过对LPA1敲除和抑制剂研究，证明了LPA在肺纤维变性过程中的重要作用。进一步对敲除ATX的支气管上皮细胞和巨噬细胞的小鼠研究，显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感度降低(Oikonomo,N.等人,Am.J.Repir.Cel Mol.Biol.2012,47,566-574)。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关，显示LPA2对上皮细胞TGFβ的活化与纤维变性病症有直接的关系(Xu,M.等人,Am.J.pathol.2009,174,1264-1279)。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关。
IPF主要症状是呼吸困难、干咳、急性期会有发热、类似流感状的症状。该病愈后很差，中位生存期为2-4年，5年存活率为20-30％，较许多恶性肿瘤还低。针对该病，目前没有好的治疗手段，主要是通过控制症状稳定病情。
目前在市场上针对IPF，仅有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)2个药物被批准上市，吡非尼酮的作用机理尚不明确，而尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，主要针对PDGFR、FGFR、VEGFR受体。这两个药物均不能提高肺功能，只能延缓病情进展，而且有一定的副作用，所以人们一直致力于寻找IPF治疗的有效药物。目前ATX抑制剂药物进展比较靠前的是GLGP-1690(临床三期)，用于特发性肺纤维化的治疗，其二期临床已显示良好的疗效。
与传统的激酶抑制剂相比，ATX抑制剂通过抑制LPA的形成，调控了细胞增殖、存活、凋亡和迁移相关的信号通路，可潜在用于对多种癌症的治疗，而且由于LPA的信号通路与多个器官的纤维化紧密相关，是研究新型纤维化疾病的一个重要靶点。”
”本公开化合物对ATX酶活性有明显的抑制作用，对TGF-β(转化生长因子β)诱导产生IL-6有明显的抑制作用，对健康人血浆中LPA 18:2水平有明显的抑制作用。“
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