今日，正大天晴药业公示最新临床研究《TQB3558片耐受性、有效性和药代动力学Ⅰ期临床试验》（CTR20200697），其中TQB3558为TRK抑制剂，可选择性抑制TrkA、TrkB和TrkC。
该临床旨在评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）。 评价TQB3558片拓展组的抗肿瘤疗效。 评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的药代动力学特征； 评价TQB3558片初步抗肿瘤疗效，为后续临床研究推荐合适的用药剂量和给药方法； 与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物的研究。 评价TQB3558片安全性。
该临床研究PI为上海市第六人民医院沈赞主任医师，预计招募70位受试者，试验预期可于2020年6月1日正式开启。
Larotrectinib：
该临床旨在评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）。 评价TQB3558片拓展组的抗肿瘤疗效。 评价TQB3558片在中国晚期恶性实体瘤成人受试者中的药代动力学特征； 评价TQB3558片初步抗肿瘤疗效，为后续临床研究推荐合适的用药剂量和给药方法； 与疗效、作用机制、安全性和/或病理机制相关的生物标志物的研究。 评价TQB3558片安全性。
该临床研究PI为上海市第六人民医院沈赞主任医师，预计招募70位受试者，试验预期可于2020年6月1日正式开启。
该临床申请于2020年1月16日；
随后获得默示许可拟用于晚期恶性实体瘤；
2020年4月2日通过伦理委员会审查；
2020年4月29日公示临床。
部分专利内容如下（可能需要科学上网查看）：
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。
Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性 的重要原因，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，如NTRK1 G595R和G667C的突变(Russo M等.Cancer Discovery,2016,6(1),36-44)、NTRK3 G623R的突变(Drilon A.等Annals of Oncology 2016,27(5),920-926)，而寻找新的Trk激酶抑制剂有望解决NTRK突变引起的肿瘤耐药性问题。
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别单次灌胃给予待测样品的混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中。样品于4℃以4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
化合物36、39：
部分专利内容如下（可能需要科学上网查看）：
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。
Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性 的重要原因，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，如NTRK1 G595R和G667C的突变(Russo M等.Cancer Discovery,2016,6(1),36-44)、NTRK3 G623R的突变(Drilon A.等Annals of Oncology 2016,27(5),920-926)，而寻找新的Trk激酶抑制剂有望解决NTRK突变引起的肿瘤耐药性问题。
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别单次灌胃给予待测样品的混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中。样品于4℃以4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
化合物36、39：
Larotrectinib：
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