近日，恒瑞公开抗CD38抗体专利，涉及抗CD38抗体及其组合物的治疗性用途和用于生产所述抗体分子的方法，国内优先权专利201811060341.2申请于2018.11.09。目前已经有JNJ的Daratumumab、Sanofi的Isatuximab-irfc上市。
多发性骨髓瘤特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)的过度生成，极少数患者是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制，因此容易出现各种细菌性感染。中国国内发病率估计为2至3人/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁，多为>60岁的老人。目前，中国国内预计有7万左右的患者，全球大概每年新增8万多患者。多发性骨髓瘤在各种血液瘤中占比约10％左右。随着老龄化趋势的加重，患者的数量有进一步加剧的趋势。
目前，多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，现有主要的治疗手段包括：骨髓移植、多重小分子药物化疗，尤其是卡非佐米(carfilzomib)为代表的蛋白酶抑制剂，和来那度胺(lenalidomide)为代表的免疫调节剂，大大延长了MM患者的生存期。但是，该病最后几乎都会复发，复发后平均生存周期仅9个月左右。在复发性或难治性MM患者(Refractory multiple myeloma，RRMM)身上，单用Janssen公司的达雷木单抗(Daratumumab，Dara)表现出良好效果，因而被FDA视为突破性药物，并于2015年11月获批上市，用于RRMM患者的治疗。目前在开展多个Dara和小分子联用的临床试验，Dara和小分子药物的联用可以大大提高临床疗效。
CD38是具有256氨基酸胞外域的II型跨膜多功能蛋白。一方面，通过间接方式证明CD38通过配体CD31发挥横向信号传递的作用，可引起细胞粘附，在淋巴细胞活化和B细胞分化等方面起作用，但是该功能未有生化方面的直接证据。另一方面，CD38具有环化酶及水解酶的功能，可以通过环化酶的作用促进NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化成cADPR(环腺苷二磷酸核糖)，也可以通过cADPR水解酶作用，促进cADPR转化成ADPR(二磷酸腺苷核糖)。CD38可以调节Ca2+流，也可以促进细胞产生腺苷从而抑制免疫，Ca2 +流的变化可能会影响胰岛素的分泌。敲除CD38基因的小鼠显示能够正常存活，但存在体液免疫应答下降、胰岛 素下降、心/肺肌肉缺陷等不同症状。人体内CD38在造血细胞、免疫细胞及多种正常组织如脑、胰脏、肾脏、肌肉等中表达，RNA水平检测显示在前列腺及胸腺中有较高表达，而在多种血液瘤细胞尤其是多发性骨髓瘤细胞中明显高表达，达雷木单抗的临床数据也验证了CD38抗体在多发性骨髓瘤领域的药效及安全性，提示CD38靶点开发的潜在价值。各类文献研究显示抗CD38的抗体在治疗MM中的作用机制主要包括：1)ADCC、CDC、ADCP，主要和表位及IgG1-Fc相关的作用机制；2)凋亡引起的直接杀伤作用；3)通过抑制CD38酶活性对于肿瘤细胞的生存产生的影响；4)潜在的对于表达CD38的Treg细胞的清除作用。
多发性骨髓瘤特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)的过度生成，极少数患者是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制，因此容易出现各种细菌性感染。中国国内发病率估计为2至3人/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁，多为>60岁的老人。目前，中国国内预计有7万左右的患者，全球大概每年新增8万多患者。多发性骨髓瘤在各种血液瘤中占比约10％左右。随着老龄化趋势的加重，患者的数量有进一步加剧的趋势。
目前，多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，现有主要的治疗手段包括：骨髓移植、多重小分子药物化疗，尤其是卡非佐米(carfilzomib)为代表的蛋白酶抑制剂，和来那度胺(lenalidomide)为代表的免疫调节剂，大大延长了MM患者的生存期。但是，该病最后几乎都会复发，复发后平均生存周期仅9个月左右。在复发性或难治性MM患者(Refractory multiple myeloma，RRMM)身上，单用Janssen公司的达雷木单抗(Daratumumab，Dara)表现出良好效果，因而被FDA视为突破性药物，并于2015年11月获批上市，用于RRMM患者的治疗。目前在开展多个Dara和小分子联用的临床试验，Dara和小分子药物的联用可以大大提高临床疗效。
CD38是具有256氨基酸胞外域的II型跨膜多功能蛋白。一方面，通过间接方式证明CD38通过配体CD31发挥横向信号传递的作用，可引起细胞粘附，在淋巴细胞活化和B细胞分化等方面起作用，但是该功能未有生化方面的直接证据。另一方面，CD38具有环化酶及水解酶的功能，可以通过环化酶的作用促进NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化成cADPR(环腺苷二磷酸核糖)，也可以通过cADPR水解酶作用，促进cADPR转化成ADPR(二磷酸腺苷核糖)。CD38可以调节Ca2+流，也可以促进细胞产生腺苷从而抑制免疫，Ca2 +流的变化可能会影响胰岛素的分泌。敲除CD38基因的小鼠显示能够正常存活，但存在体液免疫应答下降、胰岛 素下降、心/肺肌肉缺陷等不同症状。人体内CD38在造血细胞、免疫细胞及多种正常组织如脑、胰脏、肾脏、肌肉等中表达，RNA水平检测显示在前列腺及胸腺中有较高表达，而在多种血液瘤细胞尤其是多发性骨髓瘤细胞中明显高表达，达雷木单抗的临床数据也验证了CD38抗体在多发性骨髓瘤领域的药效及安全性，提示CD38靶点开发的潜在价值。各类文献研究显示抗CD38的抗体在治疗MM中的作用机制主要包括：1)ADCC、CDC、ADCP，主要和表位及IgG1-Fc相关的作用机制；2)凋亡引起的直接杀伤作用；3)通过抑制CD38酶活性对于肿瘤细胞的生存产生的影响；4)潜在的对于表达CD38的Treg细胞的清除作用。
CD38靶点成为多发性骨髓瘤治疗的一大热点。另一个重要的靶向CD38的抗体是Sanofi的伊沙妥昔单抗(Isatuximab)，同样开展了多个单用及与小分子药物联用的临床实验，从现有的数据来看伊沙妥昔单抗具有和达雷木单抗相当的疗效及安全性。目前还有MOR202(Morphasys)及TAK-079(Takeda)等抗体已进入临床，也有CD38/CD3双特异性抗体及CD38-CAR-T等在临床前研究阶段。其他针对CD38靶点的抗体相关专利可参见如：WO2006099875、WO2007042309、WO2008047242、WO2012092612、WO2016164656、WO2017149122等。继续开发具有高选择性、高亲和力和良好药效的抗体仍是目前急需的。
测试例3.CD38抗体对CD38酶活抑制的实验：
测试例4.CD38抗体对Molp-8、Daudi细胞体外ADCC的实验：
测试例5.CD38抗体对Molp-8、Daudi细胞体外CDC的实验：
测试例6.CD38抗体对Molp-8、Daudi细胞的体外ADCP报告系统测试：
测试例7.BIAcore检测CD38抗体亲和力实验：
测试例8.CD38抗体的体内药代动力学实验：
测试例9.CD38抗体小鼠肿瘤体内药效实验：
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