昨日，豪森JAK抑制剂公开——《含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药及其制备方法和应用》，涉及一种含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药、其制备方法和应用。
——————————————————————
2021.1.21，豪森申请HS-10360拟用于治疗炎症性肠病（IBD）临床试验申请，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。
2021.7.14，豪森公示启动HS-10360在健康受试者中剂量爬坡试验。
优选前药实施例42的活性代谢物(Tofacitinib，Pfizer)在小鼠的血液暴露量小于单次灌胃给予Tofacitinib的血液暴露量；实施例42的活性代谢物(Tofacitinib)在肠道组织暴露量大于单次灌胃给予Tofacitinib的肠道组织暴露量；实施例1的活性代谢产物SHR0302（恒瑞子公司瑞石）在血液暴露量极低，而在肠道组织中具有较高的暴露量。
| 托法替布前药实施例42 |
根据相关文献报道，实施例42在小鼠灌胃给药后，由β-D-葡萄糖苷酶酶切，释放出活性药Tofacitinib。前药实施例1和实施例42的分子量比对应的活性代谢物分子量大，如果小鼠灌胃给药相同摩尔比的前药和对应的活性代谢物，前药(实施例1和实施例42)可实现活性药物在靶器官(回、结肠)的富集，并能极大的减少对应活性代谢物(SHR0302和Tofacitinib)在血液的暴露量。
|
以下部分内容摘自专利原文：
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK 抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，其JAK2/JAK3选择性仅为20倍。JAK1和JAK2的活性增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的上市背着诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-3选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前上市和在研的JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ADP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题，即使是对JAK某个亚型的选择性抑制剂同样存在严重的靶点相关副作用问题。
介于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的前药成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2017091544(A1)报道了Theravance公司通过改造tofacitinib获得其前药的相关化合物，该类化合物表现出了良好的组织分布选择性，体现了该策略的可行性，具有重大的临床应用价值。
评论