本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶和酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP和PI3K双靶点抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面，目前的PARP-1抑制剂单独使用时，只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效，这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄；另一方面，PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题，这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路中的上游分子，作为该通路中的关键节点蛋白，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羟基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使，在细胞的存活、生长、增殖以及代谢等基本反应中扮演重要角色。肿瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2，是PI3K催化作用的拮抗剂。PI3K的异常激活会导致该通路的紊乱，引起一系列疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一，目前临床应用的PI3K抑制剂主要有两个，分别是2014年上市的PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制剂Copanlisib，主要用于各种淋巴瘤的治疗；另外，尚有多个PI3K抑制剂处于临床研究阶段，但目前尚无PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的报道。
本发明公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐能够同时作用于PARP-1和PI3K两个靶点，可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高对肿瘤的疗效并降低剂量和毒性的目的。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面，目前的PARP-1抑制剂单独使用时，只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效，这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄；另一方面，PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题，这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号转导通路中的上游分子，作为该通路中的关键节点蛋白，PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)的3位羟基生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使，在细胞的存活、生长、增殖以及代谢等基本反应中扮演重要角色。肿瘤抑制基因PTEN可以使PIP3去磷酸化生成PIP2，是PI3K催化作用的拮抗剂。PI3K的异常激活会导致该通路的紊乱，引起一系列疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。PI3K已成为肿瘤治疗研究的重要靶点之一，目前临床应用的PI3K抑制剂主要有两个，分别是2014年上市的PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(Idelalisib)和2017年上市的PI3Kα/PI3Kδ抑制剂Copanlisib，主要用于各种淋巴瘤的治疗；另外，尚有多个PI3K抑制剂处于临床研究阶段，但目前尚无PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的报道。
本发明公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验结果显示，本发明的化合物或其药学上可接受的盐能够同时作用于PARP-1和PI3K两个靶点，可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高对肿瘤的疗效并降低剂量和毒性的目的。
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