本发明属于医药领域，涉及一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂，按照病因分类主要分为外伤性疼痛，病理性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，复合因素引起的疼痛；按照病程分类主要可分为短暂性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分类可分为微痛，轻痛，甚痛，剧痛；按照解剖部位主要可分为头痛，颌面部痛，项枕部疼痛，颈肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛，中枢性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。
阿片类药物是临床常用的镇痛药物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员，参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型：μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)，κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现，MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强，因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂，有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等，但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受，依赖和成瘾等严重副作用，目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂，其结构如下所示：
WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。
基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究，打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用，现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用，共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy and Pharmacology，2010，62(8)：995-1002)KOR可以抑制MOR的脱敏，加速MOR细胞内循环使表面受体增加，同时还能够降低蛋白激酶C的活性，从而抑制MOR激动剂的镇痛耐受和依赖作用；Cunha TM等人的研究发现([J].Molecular pain，2012，8(1)：10)外周激活KOR可以抑制炎症痛，而且激活外周MOR能够抑制前列腺素E2诱导的进行性痛觉过敏，现有报道激活KOR也能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过nNOS/NO信号通路激活PI3Kγ/AKT信号通路；刘荣等报道了KOR激动剂纳布啡与MOR激动剂舒芬太尼用于老年全髋关节置换术后镇痛镇静效果([J].中国药业，2016，25(22)：41-44)，显示联合给药镇痛效果优于单独给药，恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应也显著降低。
专利申请PCT/CN2017/087328提供一种新的KOR激动剂，在脑组织中分布极低，对中枢神经系统影响较小、对血清钠几乎不影响，不易成瘾，安全性更高，其结构如下所示：
WO2008060552公开了一种结构类似的KOR激动剂，以及与其他阿片受体激动剂、NSAIDs、抗抑郁药联用用于镇痛的用途；WO2016073443公开了一种类似的KOR 激动剂用于治疗手术疼痛、硬组织疼痛的用途；WO2008057608公开了类似的KOR激动剂与MOR激动剂联用治疗疼痛，并减少MOR激动剂剂量、达到减少不良反应的用途；WO2015065867公开了一种类似的KOR激动剂在MOR激动剂给药后使用，用于减轻MOR激动剂致呕吐作用的用途。综上所述，KOR激动剂与MOR激动剂联用是颇具潜力的用于疼痛的缓解和/或治疗的方法。本发明提供了一种结构新颖的KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
本发明要解决的技术问题是提供一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
一种κ阿片受体(KOR)激动剂与μ阿片受体(MOR)激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途，其特征在于，所述的KOR激动剂或其可药用盐选自：
其特征在于，所述MOR激动剂选自如通式(II)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：
所述的疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛；
所述的慢性疼痛选自头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。所述疼痛选自创伤性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代谢性疾病引起的疼痛、神经源性疼痛、组织及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛、恶性增殖疾病引起的疼痛，所述的创伤性疼痛选自手术引起的疼痛、骨折疼痛、烧伤性疼痛、腹部外伤性疼痛、脊柱外伤性疼痛、胸部外伤性疼痛、外伤后头痛；所述的炎性疼痛选自炎性头痛、组织炎性疼痛、器官及腺体炎性疼痛、血管炎性疼痛；所述的缺血性疼痛选自缺血性头痛、肢体缺血性疼痛、组织缺血性疼痛、器官及腺体缺血性疼痛；所述的代谢性疾病引起的疼痛选自痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛；所述的神经源性疼痛选自幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、灼热足综合征引发的疼痛、叶酸缺乏性周围神经痛、维生素B12缺乏性周围神经痛、维生素B1缺乏性多发性神经、麻风病性神经痛；所述的恶性增殖疾病引起的疼痛选自肿瘤引起的疼痛，优选为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
所述的疼痛选自中至重度疼痛，优选自创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
所述的中至重度疼痛对非阿片类镇痛药物、弱阿片类镇痛药物不适用和/或不敏感。
所述联合还包含第三组分，所述第三组分选自阿片类药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、麻醉药、局部麻醉药、抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂、抗惊厥药物、肾上腺β受体阻断剂、麻醉诱导剂。
疼痛指一种人的官能性或实质性的感受。疼痛的分类较为复杂，按照病因分类主要分为外伤性疼痛，病理性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，心理性疼痛，复合因素引起的疼痛；按照病程分类主要可分为短暂性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛；按照疼痛程度分类可分为微痛，轻痛，甚痛，剧痛；按照解剖部位主要可分为头痛，颌面部痛，项枕部疼痛，颈肩痛，上肢痛，胸部痛，腹痛，腰腿痛；按照疼痛发生部位和引起原因等可分为末梢性疼痛，中枢性疼痛，心理性疼痛。疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖和耐药性、精神依赖等问题。
阿片类药物是临床常用的镇痛药物，尤其是重度疼痛和晚期癌症患者的治疗中占据重要位置，主要通过作用于阿片类受体产生镇痛作用。阿片类受体是G蛋白偶联受体超家族的一员，参与镇痛、抑制肠胃蠕动、呼吸抑制、心肌保护、免疫反应等多种生理活动。一般认为阿片受体可以分为4种亚型：μ阿片受体(MOR)，δ阿片受体(DOR)，κ阿片受体(KOR)和阿片样受体-1(ORL-1)。研究发现，MOR受体与吗啡肽1的结合能力最强，因此临床上使用的阿片类镇痛剂主要为MOR激动剂，有吗啡、曲马多、芬太尼、羟考酮等，但是长期使用该类药物会造成镇痛耐受，依赖和成瘾等严重副作用，目前正在进行III期临床的MOR激动剂有Trevena Inc公司正在开发的TRV-130。WO2017063509公开了一种新的MOR激动剂，其结构如下所示：
WO2012129495公开了一种结构类似的MOR激动剂。
基于对阿片类受体各亚型结构与功能认识的研究，打破了以前一般认为针对单一阿片受体的高选择性配体会有高活性低毒副作用，现在更多研究发现高选择性激动剂反而会增强副作用。研究认为不同亚型的阿片受体之间存在不同程度的结构或功能上的相互作用，共同参与镇痛等生理活动。Fujita-Hamabe等人的研究证实(Journal of Pharmacy and Pharmacology，2010，62(8)：995-1002)KOR可以抑制MOR的脱敏，加速MOR细胞内循环使表面受体增加，同时还能够降低蛋白激酶C的活性，从而抑制MOR激动剂的镇痛耐受和依赖作用；Cunha TM等人的研究发现([J].Molecular pain，2012，8(1)：10)外周激活KOR可以抑制炎症痛，而且激活外周MOR能够抑制前列腺素E2诱导的进行性痛觉过敏，现有报道激活KOR也能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过nNOS/NO信号通路激活PI3Kγ/AKT信号通路；刘荣等报道了KOR激动剂纳布啡与MOR激动剂舒芬太尼用于老年全髋关节置换术后镇痛镇静效果([J].中国药业，2016，25(22)：41-44)，显示联合给药镇痛效果优于单独给药，恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应也显著降低。
专利申请PCT/CN2017/087328提供一种新的KOR激动剂，在脑组织中分布极低，对中枢神经系统影响较小、对血清钠几乎不影响，不易成瘾，安全性更高，其结构如下所示：
WO2008060552公开了一种结构类似的KOR激动剂，以及与其他阿片受体激动剂、NSAIDs、抗抑郁药联用用于镇痛的用途；WO2016073443公开了一种类似的KOR 激动剂用于治疗手术疼痛、硬组织疼痛的用途；WO2008057608公开了类似的KOR激动剂与MOR激动剂联用治疗疼痛，并减少MOR激动剂剂量、达到减少不良反应的用途；WO2015065867公开了一种类似的KOR激动剂在MOR激动剂给药后使用，用于减轻MOR激动剂致呕吐作用的用途。综上所述，KOR激动剂与MOR激动剂联用是颇具潜力的用于疼痛的缓解和/或治疗的方法。本发明提供了一种结构新颖的KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
本发明要解决的技术问题是提供一种KOR激动剂与MOR激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途。
一种κ阿片受体(KOR)激动剂与μ阿片受体(MOR)激动剂联合在制备缓解和/或治疗疼痛的药物中的用途，其特征在于，所述的KOR激动剂或其可药用盐选自：
其特征在于，所述MOR激动剂选自如通式(II)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐：
所述的慢性疼痛选自头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。所述疼痛选自创伤性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代谢性疾病引起的疼痛、神经源性疼痛、组织及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛、恶性增殖疾病引起的疼痛，所述的创伤性疼痛选自手术引起的疼痛、骨折疼痛、烧伤性疼痛、腹部外伤性疼痛、脊柱外伤性疼痛、胸部外伤性疼痛、外伤后头痛；所述的炎性疼痛选自炎性头痛、组织炎性疼痛、器官及腺体炎性疼痛、血管炎性疼痛；所述的缺血性疼痛选自缺血性头痛、肢体缺血性疼痛、组织缺血性疼痛、器官及腺体缺血性疼痛；所述的代谢性疾病引起的疼痛选自痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛；所述的神经源性疼痛选自幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、灼热足综合征引发的疼痛、叶酸缺乏性周围神经痛、维生素B12缺乏性周围神经痛、维生素B1缺乏性多发性神经、麻风病性神经痛；所述的恶性增殖疾病引起的疼痛选自肿瘤引起的疼痛，优选为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
所述的疼痛选自中至重度疼痛，优选自创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
所述的中至重度疼痛对非阿片类镇痛药物、弱阿片类镇痛药物不适用和/或不敏感。
所述联合还包含第三组分，所述第三组分选自阿片类药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、麻醉药、局部麻醉药、抗抑郁药、钙离子通道拮抗剂、抗惊厥药物、肾上腺β受体阻断剂、麻醉诱导剂。
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