专利（201711107331.5）公开涉及CD96抗体以及其抗原结合片段，进一步地，本公开还涉及包含所述CD96抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，本公开还涉及包含所述CD96抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为CD96相关疾病诊断剂和治疗药物的用途。
这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
1992年，Wang及其同事发现并且克隆了一种新的细胞膜型分子，当时将其命名为Tactile(T cell activation increased late expression)。随后，在人类白细胞分化抗原协作组会议上将该分子命名为CD96。CD96分子表达于正常T细胞、T细胞克隆以及某些转化的T细胞上。外周血T细胞表达低水平的CD96分子，活化后其表达明显上调，并在刺激后第6～9天表达达到高峰值。在同种异体抗原刺激的条件下，NK细胞上CD96的表达也发生上调。CD96属于免疫球蛋白超家族，胞膜外区包含3个免疫球蛋白样结构域，共有15个N-连接糖基化位点，还有1个高度O-连接糖基化富含丝/苏/脯氨酸残基的茎状结构域，跨膜区有24个氨基酸残基，胞质区含44个氨基酸残基，并有一个富含碱性/脯氨酸的区域。自克隆CD96分子后的十多年间，由于不清楚其配体，该分子的研究无明显进展。CD96在造血和非造血细胞系中表达十分广泛。CD96也表达于正常人CD4 +T细胞、CD8 +T细胞、单核细胞和NK细胞。在PHA刺激后，CD4 +T细胞、CD8 +T细胞和NK细胞上CD96表达明显上调，证实CD96是一种活化表达增加的分子。但PHA对单核细胞CD96的表达上调作用不十分明显，提示不同细胞上CD96分子的表达调节具有不同特点。直到2004年，Fuchs及其同事发现NK细胞可通过CD96识别PVR(CD155)，促进NK细胞对表达CD155靶细胞的黏附，促进NK细胞的细胞杀伤活性并可介导靶细胞表面上CD155的内化。由于PVR(CD155)高表达于某些肿瘤细胞，这一受体系统可能在NK细胞对肿瘤的识别和杀伤中起重要作用。然而，迄今为止对CD96表达和功能的认识还十分有限。相信随着对该分子功能的不断认识，CD96必将会引起人们更多的关注。
CD96分子胞质区带有一个免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM)，其在种属间具有很高的保守性。一般认为ITIM参与抑制信号传递，近来研究发现某些分子可通过ITIM传递活化信号，包含ITIM模体的受体在活化信号传递中，SHP-2的募集起着关键性的作用，因此CD96可能会介导抑制NK细胞活性的作用。此外，CD96与CD226序列上有一定的同源性，根据目前的研究认为两者分别通过与CD155的结合来抑制或激活NK细胞，以达到调节NK细胞功能的作用。
截止目前，仅有如CN105636983，CN105636985等报道CD96抗体分子可在动物体内减缓免疫抑制，或EP2097535报道用CD96抗体分子清除CD96 +的AMLSC细胞，尚未发现有具体的CD96抗体分子报道，也没有CD96抗体分子进入临床研究。因此，有必要开发具有高亲和力，针对特定表位的CD96抗体，以研究CD96及CD96抗体药物的作用。
CD96抗体结合CD96不同肽段的FACS实验检测结果显示，嵌合抗体ch1721、ch1719、ch1718结合人CD96胞外区中SEQ ID NO：87所示的表位区段。
NK细胞介导的细胞杀伤功能实验结果表明CD96的抗体ch1718，ch1720，以及ch1719均能不同程度增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。
这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
1992年，Wang及其同事发现并且克隆了一种新的细胞膜型分子，当时将其命名为Tactile(T cell activation increased late expression)。随后，在人类白细胞分化抗原协作组会议上将该分子命名为CD96。CD96分子表达于正常T细胞、T细胞克隆以及某些转化的T细胞上。外周血T细胞表达低水平的CD96分子，活化后其表达明显上调，并在刺激后第6～9天表达达到高峰值。在同种异体抗原刺激的条件下，NK细胞上CD96的表达也发生上调。CD96属于免疫球蛋白超家族，胞膜外区包含3个免疫球蛋白样结构域，共有15个N-连接糖基化位点，还有1个高度O-连接糖基化富含丝/苏/脯氨酸残基的茎状结构域，跨膜区有24个氨基酸残基，胞质区含44个氨基酸残基，并有一个富含碱性/脯氨酸的区域。自克隆CD96分子后的十多年间，由于不清楚其配体，该分子的研究无明显进展。CD96在造血和非造血细胞系中表达十分广泛。CD96也表达于正常人CD4 +T细胞、CD8 +T细胞、单核细胞和NK细胞。在PHA刺激后，CD4 +T细胞、CD8 +T细胞和NK细胞上CD96表达明显上调，证实CD96是一种活化表达增加的分子。但PHA对单核细胞CD96的表达上调作用不十分明显，提示不同细胞上CD96分子的表达调节具有不同特点。直到2004年，Fuchs及其同事发现NK细胞可通过CD96识别PVR(CD155)，促进NK细胞对表达CD155靶细胞的黏附，促进NK细胞的细胞杀伤活性并可介导靶细胞表面上CD155的内化。由于PVR(CD155)高表达于某些肿瘤细胞，这一受体系统可能在NK细胞对肿瘤的识别和杀伤中起重要作用。然而，迄今为止对CD96表达和功能的认识还十分有限。相信随着对该分子功能的不断认识，CD96必将会引起人们更多的关注。
CD96分子胞质区带有一个免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM)，其在种属间具有很高的保守性。一般认为ITIM参与抑制信号传递，近来研究发现某些分子可通过ITIM传递活化信号，包含ITIM模体的受体在活化信号传递中，SHP-2的募集起着关键性的作用，因此CD96可能会介导抑制NK细胞活性的作用。此外，CD96与CD226序列上有一定的同源性，根据目前的研究认为两者分别通过与CD155的结合来抑制或激活NK细胞，以达到调节NK细胞功能的作用。
截止目前，仅有如CN105636983，CN105636985等报道CD96抗体分子可在动物体内减缓免疫抑制，或EP2097535报道用CD96抗体分子清除CD96 +的AMLSC细胞，尚未发现有具体的CD96抗体分子报道，也没有CD96抗体分子进入临床研究。因此，有必要开发具有高亲和力，针对特定表位的CD96抗体，以研究CD96及CD96抗体药物的作用。
CD96抗体结合CD96不同肽段的FACS实验检测结果显示，嵌合抗体ch1721、ch1719、ch1718结合人CD96胞外区中SEQ ID NO：87所示的表位区段。
NK细胞介导的细胞杀伤功能实验结果表明CD96的抗体ch1718，ch1720，以及ch1719均能不同程度增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。
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