Pharmews

 近日，国家药监局批准了瓴方生物CCR2/5拮抗剂LF0376第二个临床试验申请，此次申请适应症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。 2022年瓴方生物曾开展了LF0376首个用于治疗实体瘤（结直肠癌、胰腺癌和肝癌等）和淋巴瘤的临床试验。给药剂量为50mg和100mg两个剂量组，目前尚未见临床试验结果报道。 2019年瓴方生物曾提交了一个要求保护CCR2/5拮抗的专利，化合物编号如药明康德WX***一般的规则，可能来自与其合作项目。 其实施例中的WX001有报道与抗PD-1单抗联合的动物模型数据，未见单药的相关报道，并将其与参照化合物CVC进行对比，但CVC联用数据曲线上可以看到某些趋势。 如其专利报道的CYP450酶抑制活性数据，WX001相比于CVC对CYP3A4抑制活性有限，但存在对CYP2C19的抑制活性。

 近日，国家药监局接受了和径医药提交 HJ-002（EGFR-PROTAC）用于晚期肺癌治疗的临床试验申请 ，这也是和径医药提交的首个PROTAC类型的治疗产品。 https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114533 此前在2022年，和径医药获得过中美批准的EED抑制剂HJM-353的临床试验申请，但并未见相关临床开启的信息。 从2021年和径医药申请的PROTAC专利（WO2022268229）可以看到用于靶向降解EGFR的内容，该专利实施例采用了Brigatinib衍生物与来那度胺结构改造连接，以达到招募E3泛素连接酶降解EGFR激酶的效果，适应症毫无疑问的首先指向了非小细胞肺癌。 Brigatinib and Embodiments in the Patent 实施例中有E95和E123对于EGFR的降解活性数据，包括DC 50 和D max 等，由于连接的是Brigatinib衍生物，对于ALK和ROS1的降解能力可能也是区别于其他EGFR降解剂的地方。 DC50 and D max 2023年5月，贝达药业与C4 Therapeutics达成了CFT8919大中华区的开发和商业化权益的协议，而据C4公布的内容，可能限于其目前的资金状况，该产品后续开发要先等贝达的国内数据。 2023年3月，海思科也曾获批开展HSK40118用于非小细胞肺癌治疗的1期临床试验，该临床随机很快启动，计划招募220位受试者。 此前2022年Pharmews也曾报道了 百济神州公开EGFR-PROTAC专利 ，如果该产品仍在百济的计划中，相信很快也会见到IND报道。

 鉴于目前医药寒冬，创新药步入成熟发展阶段前期，作为国内生物医药巨头的 正大天晴主动暂停/终止的临床研究 整理如下，供参考（ 恒瑞暂停和终止的临床汇总前往此链接 ）： 1.   TQB3015   用于肿瘤： ATR 抑制剂 CTR20233919 ： 1 期临床试验暂停原因未解释 开始于 2023.12.05 ，暂停于 2023.12.19 2.   TQC3564 用于哮喘： CRTH2   拮抗剂 CTR20220230 ： 1b 期临床试验终止原因为策略调整 开始于 2022.1.29 ，终止于 2023.5.9 3.   TQC3564 用于过敏性鼻炎： CRTH2   拮抗剂 CTR20220964 ： 1b 期临床试验终止原因为策略调整 开始于 2022.8.17 ，终止于 2023.5.9 4.   TQB3823   用于肿瘤： PARP 抑制剂 CTR20211789 ： 1 期临床试验终止原因为策略调整 开始于 2021.9.14 ，终止于 2023.7.1 5.   TQ-B3525 用于 CLL/SLL ： PI3K α / δ抑制剂 CTR20202705 ： 1b/2 期临床试验 终止原因为策略调整 开始于 2021.5.24 ，终止于 2023.11.22 6.   TQ-B3525 用于 MCL ： PI3K α / δ抑制剂 CTR20200773 ： 2 期临床试验 终止原因为策略调整 开始于 2020.7.1 ，暂停于 2023.10.10 7.   TQ-B3139 用于 NSCLC ： ALK/ROS1 抑制剂 CTR20220230 ： 2 期临床试验 终止原因为患者招募缓慢 开始于 2020.8.4 ，终止于 2022.3.28 8.   TQ-B3139 用于 NSCLC ： ALK/ROS1 抑制剂 CTR20200428 ： 2 期临床试验 终止原因为患者入组缓慢 开始于 2019.8.21 ，终止于 2023.10.24 9.   TQB3602 用于 MM ： 蛋白酶体 抑制剂 CTR20200258 ： 1 期临床试验 终止原因为商业决定 开始于 2020.5.13 ，终止于 2023.7.17 10.   TQB34559 用于血液肿瘤： IDH2 抑制剂 CTR20192368 ： 1 期临床试验 终止

  近日，河南知微医药提交BTK抑制剂TM471在中国的临床试验申请，根据 知微医药 的口径：“与已上市同类的BTK抑制剂相比较，公司在研的BTK抑制剂TM471具备：（1）更高的活性、更好的激酶选择性；（2）毒性更低，特别是克服了上市药物的心脏安全性优势；（3）显著的抗肿瘤作用；（4）高效的生物利用度（2倍~5倍）；（5）较高的血浆游离药物含量；(6）血液暴露量高，起效快，还可以穿透血脑屏障；(7）优越的安全用药窗口等七大优势。” 根据其报道的专利（WO2020228637），可以看到源于Pirtobrutinib结构改造，部分实施例内容如下： 另一篇（WO2021110142A1）来自Zanubrutinib的结构改造： 另外还有一篇Ibrutinib的结构改造物专利（WO2022012550）。 “ 2016年...... 丁清杰 博士应邀来到王氏集团考察。王玉桥带领 王氏集团 ......决定联合创办河南知微生物医药有限公司，并与 河南师范大学 技术团队合作。 知微医药布局了多条创新药研发管线，有 BTK抑制剂 项目、 TRK-ALK-ROS1抑制剂 项目、 CMET-CSF1R抑制剂 项目、 PROTAC/分子胶 技术应用等。 采访中，记者也获悉知微医药遇到了所有创新公司在成功路上遇到的同样问题，即创新产品未成功前 受困于融资难 等问题。数亿元的临床研发资金需求，是他们破局和走出困境的关键。 ” Reference: 新乡市科学技术局 https://kjj.xinxiang.gov.cn/news/29_8975

  近期正大天晴药业公开了HPK1抑制剂的专利（WO2023160577），“本申请涉及含有吡咯啉酮的稠合双环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病(例如癌症)中的用途”。 该专利具体涉及式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，对该专利涉及的化合物进行HPK1体外激酶抑制活性检测，IC50值在个位数范围，对Jurkat细胞p-SLP76磷酸化抑制活性检测结果显示，IC50大部分＜50nM。其中部分实施例结构如下图： 此前中国生物制药曾对Treadwell进行战略投资，就其肿瘤药HPK1抑制剂达成合作意向，获得该产品的中国开发选择权，目前该产品尚处于临床1/2期临床阶段（启动于2020年）： In the efficacy evaluable population (N=31) , 2 patients achieved partial response as best response. Both of responses were in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) patients previously treated with pembrolizumab. One patient was treated as a monotherapy (400 mg) and the other treated in combination (60 mg + pembrolizumab) with 36% and 81% reduction in target lesions, respectively. Nine patients had best response as stable disease and stayed on study for at least 4 cycles. The most common treatment emergent toxicities of any grade, which occurred in greater than 10% of patients, were diarrhea (61%), fatigue (39%), nausea (33%), decreased appetite (30%), vomiting (2

  近期，国匡医药科技有限公司公开了其IKZF2降解剂专利（WO2023155710），该专利涉及“一类IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF2降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)相关疾病或障碍。” 实施例中对比了与DKY709在1.0μM下对IKZF2的降解活性，即除DKY709的对IKZF2的降解率小于等于10％以外，其他化合物的降解率均超过80％。 DKY709为诺华开发的首个进入临床的IKZF2降解剂，但这首个非IMiDs在研的分子胶似乎已经折戟， 诺华似乎已经放弃了了单药和联合PD-1用于实体瘤的临床 ，但也有其他企业公布研发方向，包括BMS、Gilead、Plexium等。 从国匡医药申请的专利来看，此前就有关于PROTAC制备工艺专利，再往前，国匡与阿诺医药还达成过IDO抑制剂的合作，不过次年就因为纠纷出现在法院文书网的公开信息中。 “ IKZF2又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C2H2锌指和2个C端C2H2锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。 研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4+T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF2在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF2的强制表达可促进未成熟的CD4+T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4+T细胞的免疫抑制功能。 同时，研究表明，IKZF2在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。 目前，CTLA-4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA-4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD-1和抗CTLA-4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细

ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov EU Clinical Trials Register  https://www.clinicaltrialsregister.eu Australian New Zealand Clinical Trials Registry https://www.australianclinicaltrials.gov.au Japan Primary Registries Network  http://www.umin.ac.jp/ctr/ International Standard Randomised Controlled Trial Number https://www.isrctn.com Chinese Clinical Trial Registry  http://www.chictr.org.cn Cuban Public Registry of Clinical http://registroclinico.sld.cu Peruvian Clinical Trials Registry http://www.ensayosclinicos-repec.ins.gob.pe Clinical Trials Registry-India http://ctri.nic.in German Clinical Trials Register https://www.drks.de The Netherlands National Trial Register https://onderzoekmetmensen.nl Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec)  http://www.ensaiosclinicos.gov.br Clinical Research Information Service-Republic of Korea https://cris.nih.go.kr Pan african Clinical Trial Registry  http://www.pactr.org Sri Lanka Clinical Trials Registry http://slctr.lk Thai Cl

 近日，成都美杰赛尔正式提交了其PD-1基因编辑T细胞注射液的临床试验申请，此前美杰赛尔生物PD-1敲除工程化T细胞注射液已有单药和联合荣瑞医药的溶瘤病毒（ OVV-01）注射液IIT研究，以及关于早期报道汇总如下： 关于临床启动： “（2016年）7月21日，据 Nature官网 消息，中国科学家将开展全球首个CRISPR人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划在今年8月启动这一临床试验，利用CRISPR技术编辑的T细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。7月6日，这一临床试验获得了医院审查委员会的伦理批准。” 关于产品介绍（来自公司科学团队）： “相同之处，都是在患者T细胞上进行了 PD-1基因编辑 。Carl June团队做的T细胞制品比我们多了一个TCR：1.增加了靶向性；2.但未来应用限制了适应症人群； 这个TCR是针对骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有MHC限制的——简单的说某种HLA类型的人群才对该靶点抗原有反应，故而限制了适用人群。Carl June团队为了增加该外源性TCR在T细胞表面的表达，删除了两个内源性T细胞受体基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同时将免疫检测点抑制基因PD-1删除了，避免T细胞被肿瘤细胞诱导凋亡。也就是说 他们团队删除了三个基因，加入了一个基因。我们团队则认为PD-1才是免疫治疗的关键基因，且对细胞基因组改造越少，制品安全性稳定性越好。 同时由于肺癌目前没有特异性好的靶点，以此对肺癌难以增加这类靶点操作。” 关于早期IIT研究结果： “（2020年）4月28日，四川大学华西医院卢铀教授团队在 《Nature Medicine》期刊 发表的最新研究成果显示，使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗肺癌是安全可行的。产品开发方成都美杰赛尔和临床完成单位华西医院为并列第一作者。” 研究结果报道如下： Here, we report results from a first-in-human phase I clinical trial of CRISPR–Cas9 PD-1-edited T cells in patients with advanced non-small-cell lung cancer (ClinicalTrials.gov

近日， 藤济医药（Nucmito Pharma）提交了其RXRα抑制剂NM6603治疗晚期实体瘤的临床试验申请，此前藤济医药已向美国FDA提交，并在今年6月份获得了临床试验批准。 根据厦门大学介绍内容如下： “ 张晓坤教授 是核激素受体RXR同源二聚体及异源二聚体作用机制的发现者，根据其发现的新型分子作用机制，张晓坤教授及其团队在1999年成功开发了世界上第一个针对核受体RXR靶点的抗癌专利药Targretin。根据张晓坤博士参予的发明专利由美国Ligand 制药公司开发的抗癌新药Targretin /Bexarotene 已由FDA批准广泛应用于癌症病人的治疗。” 根据藤济医药在2020年提交的专利申请可见以下结构： NM6603 是藤济医药自主研发的First-in-class小分子化合物新药，通过靶向特殊形式的核受体 RXRα 变异体，用于治疗 乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）、肺癌、和结直肠癌 等晚期实体肿瘤，为国际首创。RXRα变异体是肿瘤细胞的特异性标志物，也是肿瘤易损性的一个表征，在肿瘤代谢重编程和肿瘤炎症微环境形成中起关键作用，是药物干预和治疗应用的一个新型靶点。NM6603通过一种独特的机制结合并靶向RXRα变异体，抑制肿瘤代谢重编程，从而在多个癌种中发挥高效低毒的抗癌活性，并可提高多种化疗药物对肿瘤的敏感性，有望帮助满足众多临床需求，有巨大的开发潜力。  "NM6603临床试验获批是藤济医药创新药物研发过程中的一个重要里程碑，我们也正在向中国药监局申请NM6603在中国的临床试验许可证，布局NM66603的国际多中心临床试验，尽快把好药带给肿瘤患者。我们相信NM6603将成为我们团队开发创新靶向药物的又一个成功案例，给肿瘤患者创造更好的新药，提供更有效的治疗。   ——  藤济医药首席运营官 苏迎博士 " 2014年张晓坤课题组陈凡博士学位论文发表了以下内容： “ 目前以 RXRα 为靶点的小分子化合物开发，主要针对其经典的配体结合区 （LBP）。而本课题以虚拟筛选数据为基础，得到并鉴定了一个全新的 RXRα 抑 制剂，其独特地结合于 RXRα 外表面共调节因子结合位点。 本 课题初始阶段共选取了 20 万个商业化小分子作为筛选集 ，通过虚拟筛选手段，以小分子结合 RXRα 表面共调节子结合位点的潜力大小为指标，筛选得到化合物共 1

  关于公开征求《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知 发布日期：20221009        肿瘤治疗性疫苗作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，这一系列的免疫反应过程需要较长时间。与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗的临床试验设计存在诸多不同考虑。考虑到国内尚无相关指导原则对这类产品的临床设计进行规范指导，我中心在充分调研国内外同品种研发情况以及相关临床试验技术要求基础上，起草了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。        我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。        您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：        联系人：刘妍彤,高建超        联系方式：liuyt@cde.org.cn， gaojch@cde.org.cn。        感谢您的参与和大力支持。                                                                                                                                                 国家药品监督管理局药品审评中心 2022年10月9日   肿瘤治疗性疫苗临床试验技术 指导原则（征求意见稿） 国家药品监督管理局药品审评中心 2022年9月   目  录 一、概述 3 （一）前言 3 （二）目的和适用范围 4 二、临床试验设计 4 （一）一般考虑 5 1．受试者人群 5 2．免疫原性 6 3．佐剂或免疫增强药物 8 4．疾病快速进展或复发 8 5．伴随治疗和后续治疗 9 6．个体化肿瘤治疗性疫苗的特殊考虑 10 （二）早期探索性临床试验 10 1．初始剂量和免疫程序 11 2．剂量递增 11 3．安全性观察和评价 12 4．药代动力学（PK） 13 5．生物学活性和临床疗效 14 （三）确证性临床试验 14 1．试验设计 15 2．临床疗效终点 17 3．安全性 1

 近日， 石药集团 自 英创医药 引进 JAK-SYK抑制剂 用途专利公开——《一种含有三环杂芳基的化合物的用途》，“本申请提供化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗JAK和SYK激酶高表达或异常激活相关疾病，包括 自身免疫性疾病 ，如免疫介导的皮肤病，尤其是银屑病、特应性皮炎和SLE的药物中的用途。本发明所述化合物(I)、其光学异构体或其药学上可接受的盐可改善银屑病、特应性皮炎和SLE小鼠皮肤病变，缓解肾损伤，抑制免疫器官增大，降低炎症水平，抑制血清中SLE相关抗体和细胞因子的增高，且具有一定安全治疗窗，具有很好的临床应用前景。” 所述同靶点治疗药物 SYHX1901 已进入1期临床阶段，拟开发适应症为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，该1期临床评价中国健康受试者空腹单剂口服及多剂口服SYHX1901片（7.5mg, 30mg）后的安全性和耐受性。 化合物I结构 根据用途专利介绍化合物结构如上，回到化合物专利可以看到代号为C10R，其对JAK2和SYK激酶的抑制活性IC50均小于50nM，小鼠体内PK数据见下表： 小鼠体内PK数据 此时再回到Portola Pharma自Astellas引进的 Cerdulatinib （结构如下），起初定位血液肿瘤PTCL（30mg BID），与FDA沟通的注册性2/3期临床启动时，Portola Pharma最终并没有正式入组患者；非肿瘤外用产品开发权被Dermavant拿走了，该司近期还将国内的苯维莫德外用制剂在美国开发并完成了上市，回到Cerdulatinib上面，Dermavant完成1期启动2a期后也没有继续开发的动力，于是2020年开始就成了一款搁置产品。 Cerdulatinib 激酶活性数据 “ 根据该协议 ，石药欧意将获得杭州英创授出该等产品于 中国(包括香港、澳门及台湾)及美国的独家开发及商业化权利 ，石药欧意须负责该等产品于该地区的临床前及临床试验、产品批准申请、生产及商业化，而杭州英创须提供必要的技术支援。 作为获得独家授权的代价，石药欧意同意向杭州英创支付人民币 2500万的首付款 及根据该等产品于该地区的开发进度支付 最多人民币2亿元的开发里程碑付款 。石药欧意亦同意根据该等产品于该地区达成的销售额向杭州英创支付 销售提成 。 公告称，该协议为该集团的产品管线带来 5个创新抗肿瘤小分